BAR - nem megfelelően tanulmányozott, de hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

A minimális mellékhatásokkal rendelkező, megbízható vérnyomáscsökkentő gyógyszer keresése évszázadokon át folytatódik. Ez idő alatt a nyomásnövekedés okait azonosították, számos kábítószer-csoport jött létre. Mindegyikük különböző mechanizmusokkal rendelkezik. A leghatékonyabbak azonban a vérnyomás humorális szabályozását befolyásoló gyógyszerek. Ezek közül a legmegbízhatóbbak az angiotenzin receptor blokkolók (BAR).

Történelmi információk

Az egyik első olyan gyógyszercsoport, amely befolyásolja a nyomás humorális szabályozását, az ACE inhibitorok voltak. A gyakorlat azonban megmutatta, hogy nem elég hatékonyak. Végül is, a nyomást növelő anyag (angiotenzin 2) más enzimek hatására keletkezik. A megjelenése szívében hozzájárul a chymaza enzimhez. Ennek megfelelően meg kellett találni olyan gyógyszert, amely blokkolja az angiotenzin 2 termelését minden szervben, vagy annak antagonista.

1971-ben létrejött az első peptid gyógyszer, a saralazin. Struktúrájában hasonló az angiotenzin 2-hez. Ezért kötődik az angiotenzin receptorokhoz (AT), de nem növeli a nyomást. A gyógyszer a legjobban a renin mennyiségének növekedésével működik. A pheochromocytoma esetében a szaralazin hatására nagy mennyiségű adrenalin szabadul fel. Bár ez a gyógyszer hatékony vérnyomáscsökkentő szer, sok hátránya van:

• A szaralazin szintézise időigényes, költséges folyamat.
• A testben a peptidázok azonnal megsemmisülnek, csak 6-8 percig hat.
• A gyógyszert intravénásan, csepegtetéssel kell beadni.

Ezért nem széles körben elterjedt. Hipertenzív válság kezelésére használják.

Folytatódott a hatékonyabb, hosszú hatású gyógyszer keresése. 1988-ban létrejött az első nem peptid BAR, losartan. 1993-ban széles körben használták.

Később azt találták, hogy az angiotenzin receptor blokkolók hatékonyak a magas vérnyomás kezelésére, még akkor is, ha az ilyen mellékhatások a következők:

• 2. típusú cukorbetegség;
• vesebaj;
• krónikus szívelégtelenség.

A legtöbb gyógyszer ebben a csoportban rövid hatást fejt ki, de most különböző BAR-ok jöttek létre, amelyek hosszú távú nyomáscsökkenést biztosítanak.

Miért és hogyan csökkenti a BAR a vérnyomást

A vérnyomás szabályozásának funkcióját az angiotenzin 2 polipeptid végzi, BAR a versenytársai. Ezek kötődnek az AT receptorokhoz, de az angiotenzin 2-szel ellentétben nem okozzák:

• értágító hatás;
• noradrenalin, adrenalin felszabadulása;
• nátrium- és vízvisszatartás;
• növelje a keringő vér mennyiségét.

Az angiotenzin receptor blokkolók nemcsak a vérnyomást csökkentik. Ők, valamint az ACE-gátlók:

• javítja a diabéteszes nefropátia vese működését;
• csökkenti a bal kamrai hipertrófiát;
• javítja a vérkeringést krónikus szívelégtelenségben.

A BAR-ot az ateroszklerózis megelőzésére, a szív- és vesékszövet szerkezeti változásaira is használják.

Sok BAR-ot hoztak létre, és csak egy orvos választhat, hogy melyik gyógyszer jobb. Végül is nemcsak a szerkezetükben különböznek egymástól.

Az angiotenzin receptor blokkolók lehetnek a gyógyszerek és a prodrugok aktív formái. Például a valsartán, a telmizartán, az eprosartan önmagában farmakológiai aktivitással rendelkezik. A kandezartán metabolikus átalakulások után aktiválódik.

A BAR is aktív metabolitokat tartalmazhat. Van egy:

Ezeknek a gyógyszereknek az aktív metabolitjai erősebbek és sokkal hosszabbak, mint maguk a gyógyszerek. Például a losartán aktív metabolitja 10-40-szer hatékonyabban hat.

BAR is különbözik a receptorkötő mechanizmusban:

• a versenyképes antagonisták (losartán, eprosortan) reverzibilisen kötődnek a receptorokhoz;
• nem kompetitív antagonisták (valsartán, irbezartán, kandesartán, telmizartán).

Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak arról, hogy a BAR milyen pontosan befolyásolja a receptorokat.

Fontos tudni! Jelenleg a BAR-kutatás csak most kezdődött, és legkorábban 4 év múlva ér véget. De már ismert, hogy nem lehet terhesség alatt, a vese artériák kétoldalú szűkületénél, hiperkalémiánál venni.

A sáv használatának jellemzői

A saralazinától eltérően az új gyógyszerek hosszabb hatást fejtenek ki, tabletták formájában is bevehetők. A modern angiotenzin receptor blokkolók jól kötődnek a plazmafehérjékhez. A szervezetből való eltávolítás minimális időtartama 9 óra.

Az étkezéstől függetlenül bevehetők. A hatóanyag legnagyobb mennyiségét a vérben 2 óra múlva érik el, állandó használat esetén a helyhez kötött koncentrációt egy héten belül állítjuk be.

A BAR-t hipertónia kezelésére is használják, ha az ACE-gátlók ellenjavallt. A dózis a választott gyógyszer típusától és a beteg egyedi jellemzőitől függ.

Óvatosan ajánlja a BAR-ot, mivel jelenleg a kutatás folyamatban van, és az összes mellékhatást nem azonosították. A leggyakrabban előírtak:

• valzartán;
• irbezartán;
• candesartan;
• lezártán
• telmisartan;
• eprosartant.

Bár ezek a gyógyszerek angiotenzin 2 blokkolók, hatásuk némileg eltérő. Helyesen válassza ki a leghatékonyabb gyógyszert, a beteg egyedi jellemzőitől függően csak orvos lehet.

valzartán

A magas vérnyomás kezelésére kerül sor. Ez csak az AT-1 receptorokat blokkolja, amelyek felelősek az érfal építéséért. Egyszeri alkalmazás után a hatás 2 óra múlva jelenik meg, az adagot az orvos a beteg egyedi jellemzőitől függően írja elő, mivel bizonyos esetekben a gyógyszer károsíthatja.

1. Használat előtt kötelező a víz-só anyagcseréjének megsértése. Ha a hiponatrémia, a diuretikumok alkalmazása a valzartán tartós hipotenziót okozhat.
2. Renovaszkuláris hypertoniában szenvedő betegeknél szükséges a szérum kreatinin- és karbamidszintjének ellenőrzése.
3. Mivel a gyógyszer elsősorban az epe kiválasztódik, nem ajánlott az epeutak elzáródására.
4. A valzartán köhögést, hasmenést, ödémát, alvászavarokat és csökkent libidót okozhat. Használatával jelentősen megnöveli a vírusfertőzések kockázatát.
5. A gyógyszer szedése közben ajánlatos óvatosnak lenni, ha potenciálisan veszélyes munkát végez, autóval.

Az elégtelen ismeretek miatt a valsartánt nem adják terhes vagy szoptató gyermekeknek. Óvatosan kell alkalmazni más gyógyszerekkel.

irbezartán

Az aldoszteron koncentrációját csökkentve az angiotenzin 2 vazokonstriktor hatása csökken, csökkenti a szív terhelését. De nem gátolja a bradykint elpusztító kinázt. A gyógyszer maximális hatása a beadás után 3 óra. A terápiás kurzus megszűnésével a vérnyomás fokozatosan visszatér az eredeti értékére. A legtöbb BAR-tól eltérően az irbezartán nem befolyásolja a lipid anyagcserét, ezért nem akadályozza meg az atherosclerosis kialakulását.

A gyógyszert naponta egyszerre kell bevenni. Ha kihagyja a vételt, akkor a következő alkalommal, amikor az adagot nem tudja megduplázni.

Az irbezartán okozhat:

A valsartánnal ellentétben diuretikumokkal kombinálható.

candesartan

A gyógyszer kiterjeszti a véredényeket, csökkenti a szívverést és a vaszkuláris fal hangját, javítja a vese véráramlását, felgyorsítja a víz és a sók kiválasztását. A vérnyomáscsökkentő hatás fokozatosan és egy napig tart. Az adagot külön-külön választották ki, a különböző tényezőktől függően.

1. Súlyos veseelégtelenség esetén a kezelés alacsony dózisokkal kezdődik.
2. Májbetegségek esetén a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni, mivel a májban előidézett metabolit a legelőnyösebb.
3. Nem kívánatos a kandezartán és a diuretikumok kombinálása, a tartós hipotenzió kialakulhat.

A gyógyszer nem ajánlott terhes nőknek, szoptatós anyáknak és gyermekeknek, mivel elégtelen tudásuk van. Abszolút ellenjavallat a vesék és a máj megsértésének használatára.

Losartán-kálium

Amellett, hogy ez a BAR hatékonyan csökkenti a vérnyomást, növeli a víz és a nátrium kiválasztását a szervezetből, csökkenti a húgysav koncentrációját a vérben. A magas vérnyomás kezelésében pozitív hatás eléréséhez legalább 3 hétig ajánlott hosszú kezelés. Az adagot egyedileg választják ki, és több tényezőtől függ:

1. Az egyidejű betegségek jelenléte. Máj-, veseelégtelenség esetén minimális mennyiséget írnak elő.
2. A lozartán és a diuretikumok kombinált kezelésében a napi adag nem haladhatja meg a 25 mg-ot.
3. Ha mellékhatások jelentkeznek (szédülés, hipotenzió), akkor a gyógyszer mennyisége nem csökken, mivel gyenge és eltolódó jellegűek.

Bár a gyógyszer nincs kifejezett mellékhatások és ellenjavallatok, nem ajánlott terhesség, laktáció, gyermekek. Az optimális dózist az orvos választja ki.

telmizartán

Az egyik legerősebb BAR. Képes kiszorítani az angiotenzin 2-t az AT 1 receptorokhoz való kötődéstől, de nem mutat affinitást más AT receptorok iránt. Az adagot egyénileg írják elő, mivel bizonyos esetekben még egy kis mennyiségű gyógyszer is elegendő hipotenzió kialakulásához. A lozartánnal és a kandesartánnal ellentétben a vese károsodása esetén az adag nem változik.

Ne javasoljon telmizartánt:

• primer aldoszteronizmusban szenvedő betegek;
• súlyos máj- és vesefunkcióval;
• terhes, szoptató gyermekek és serdülők.

A telmizartán hasmenést, diszpepsziát és angioödémát okozhat. A gyógyszer használata fertőző betegségek kialakulását provokálja. Lehet, hogy fájdalom van a hát alsó részén, az izmokban.

Fontos tudni! A maximális vérnyomáscsökkentő hatást legkorábban a kezelés megkezdése után egy hónappal lehet elérni. Ezért a telmizartán dózisát nem lehet növelni, ha a kezelés az első hetekben nem hatékony.

eprosartant

Egészséges embereknél az eprosart gátolja az angiotenzin 2 hatását a vérnyomásra, a vese véráramlására és az aldoszteron szekrécióra. Az artériás magas vérnyomás esetén állandó és enyhe vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki, amely egész nap fennmarad. Az első adag bevétele után orthostaticus hipotenzió nem fordul elő (a test helyzetének megváltoztatásakor a nyomás csökkenése). A bevétel hirtelen megszakítása nem jár súlyos vérnyomással. Az Eprosartan nem befolyásolja a szívfrekvenciát, a vércukorszintet. Ezért nincs különös klinikai jelentősége a diabetes mellitusban, a tachycardiaban szenvedő hipertónia kezelésére.

Az Eprosartan hatékony a primer hipertónia kezelésére. Ajánlott különböző súlyosságú veseelégtelenség esetén.

Használat esetén mellékreakciók léphetnek fel:

• szédülés;
• hasmenés;
• nátha;
• fejfájás;
• köhögés;
• légszomj;
• mellkasi fájdalom.

Ezek a mellékhatások rövid ideig élnek, további kezelésre nincs szükség, vagy a gyógyszer visszavonásra kerül.

Az Eprosartan nem ajánlott terhes nőknek, primer hiper-aldoszteronizmussal rendelkező gyermekeknek, vese artériás szűkületben.

Fontos emlékezni! Akció BAR-t még mindig tanulmányozzák. Ezért nem ajánlott terhes nőknek, más gyógyszerekkel kombinálva. Az azonosított mellékhatások kismértékűek, de csak egy orvos rendelhet terápiás kurzust, mivel az adagolás és a kezelés időtartama különböző tényezőktől függ, beleértve a BAR-hoz kapcsolódó gyógyszerek hatásmechanizmusát is.

Farmakológiai csoport - Angiotenzin II receptor antagonisták (AT₁-altípus)

Az alcsoportok előkészítése kizárt. engedélyezéséhez

leírás

Angiotenzin II receptor antagonisták vagy AT blokkolók₁-receptorok - az antihypertenzív gyógyszerek egyik új csoportja. Az angiotenzin receptorokkal való kölcsönhatáson keresztül kombinálja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) működését moduláló gyógyszereket.

A RAAS fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, az artériás hipertónia és a krónikus szívelégtelenség (CHF) patogenezisében, valamint számos más betegségben. Angiotenzinek (angio-vaszkuláris és tensio-feszültség) - a szervezetben az angiotenzinogénből képződő peptidek, amelyek egy glikoprotein (alfa).₂-plazmában, a májban szintetizált vérplazma). A renin (a vesék juxtaglomeruláris berendezésében képződött enzim) hatására egy angiotenzinogén polipeptid, amely nem rendelkezik nyomásprés hatással, hidrolizálódik angiotenzin I, biológiailag inaktív dekapeptid képződéséhez, amely könnyen átalakul. Egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására, mely a tüdőben alakult ki, az angiotenzin I oktapeptid-angiotenzin II-kké alakul át, amely egy erősen aktív endogén nyomóvegyület.

Az angiotenzin II a RAAS fő effektor peptidje. Erős érszűkítő hatása van, növeli a kerek fókuszpontot, gyors vérnyomás-emelkedést okoz. Emellett serkenti az aldoszteron szekrécióját, és nagy koncentrációban növeli az antidiuretikus hormon szekrécióját (a nátrium és a víz fokozott reabszorpciója, hipervolémia) és szimpatikus aktivációt okoz. Mindezek a hatások hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához.

Az angiotenzin II gyorsan metabolizálódik (a felezési idő 12 perc) az aminopeptidáz A részvételével az angiotenzin III képződésével és a biológiai aktivitású aminopeptidáz N-angiotenzin IV hatására. Az angiotenzin III stimulálja a mellékvesék által az aldoszteron termelését, pozitív inotróp aktivitással rendelkezik. Úgy véljük, hogy az angiotenzin IV részt vesz a hemosztázis szabályozásában.

Ismert, hogy a RAAS szisztémás véráramlásán túlmenően az aktiválódás rövid távú hatásokat eredményez (beleértve a vasokonstrikciót, a megnövekedett vérnyomást, az aldoszteron szekréciót), helyi (szöveti) RAAS különböző szervekben és szövetekben, beleértve a szívében, vesében, agyban, vérerekben. A szövetek megnövekedett aktivitása A RAAS az angiotenzin II hosszú távú hatásait okozza, amelyek strukturális és funkcionális változásokat mutatnak a célszervekben, és olyan patológiai folyamatok kialakulásához vezetnek, mint a myocardialis hypertrophia, a myofibrosis, az atheroscleroticus vaszkuláris károsodás, a vesekárosodás stb.

Jelenleg kimutatták, hogy az emberekben az angiotenzin I angiotenzin II-re történő átalakításának ACE-függő útján kívül más módok is vannak - kimázok, katepszin G, tonin és más szerin proteázok részvételével. A kimázok vagy kimotripszin-szerű proteázok körülbelül 30 000 molekulatömegű glikoproteinek. A kimázok nagyfokú specificitással rendelkeznek az angiotenzin I vonatkozásában. Tehát egy szív-szerin proteázt, annak DNS-t és mRNS-t detektáltunk humán szívizomszövetben. Ugyanakkor ennek a enzimnek a legnagyobb mennyisége a bal kamra szívizomjában található, ahol a kimáz út több mint 80% -ot tesz ki. Az angiotenzin II chiamázfüggő képződése a szívizom-interstitiumban, az adventíciában és az érrendszerben dominál, míg az ACE-függő - a vérplazmában.

Az angiotenzin II közvetlenül az angiotenzinogénből is kialakítható a plazminogén szövetaktivátor, a tonin, a katepszin G stb. Által katalizált reakciók révén.

Úgy véljük, hogy az angiotenzin II képződésére szolgáló alternatív útvonalak aktiválása nagy szerepet játszik a kardiovaszkuláris átalakítás folyamatában.

Az angiotenzin II, mint más biológiailag aktív angiotenzinek fiziológiai hatásait specifikus angiotenzin receptorokon keresztül valósítják meg a sejtek szintjén.

A mai napig az angiotenzin receptorok több altípusának létezését állapították meg: АТ₁, AT₂, AT₃ és AT₄ és mások

Emberben a membránhoz kötött, G-fehérjéhez kapcsolt angiotenzin-II receptorok két altípusát - az AT altípusokat - azonosították és a legteljesebb mértékben tanulmányozták.₁ és AT₂.

AT₁-a receptorok különböző szervekben és szövetekben lokalizálódnak, főként a vérerek, a szív, a máj, a mellékvesekéreg, a vesék, a tüdők simaizomában, az agy egyes területein.

Az angiotenzin II fiziológiai hatásainak többségét, beleértve a káros hatásokat is, antitestek közvetítik.₁-receptorok:

- az artériás vasokonstrikció, beleértve vese-glomeruláris arteriolák (különösen azok, amelyek kilépnek) vazokonstrikciója, a vese glomerulusaiban a hidraulikus nyomás növekedése, t

- fokozott nátrium-reabszorpció a proximális vese-tubulusokban, t

- a mellékvesekéreg aldoszteron szekréciója,

- vazopresszin szekréciója, endotelin-1,

- a norepinefrin fokozott felszabadulása a szimpatikus idegvégződésekből, a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása, t

- vaszkuláris simaizomsejtek proliferációja, intimális hiperplázia, cardiomyocyták hipertrófia, érrendszeri és szívmódosítási folyamatok stimulálása.

A magas vérnyomásban a RAAS túlzott aktiválásának hátterében az AT közvetített₁-Az angiotenzin II hatásai közvetlenül vagy közvetve hozzájárulnak a vérnyomás növekedéséhez. Ezen túlmenően ezeknek a receptoroknak a stimulációját kíséri az angiotenzin II káros hatása a szív- és érrendszerre, beleértve a szívizom hipertrófiáját, az artériás fal vastagodását stb.

Az antitestek által közvetített angiotenzin II hatása₂-a receptorokat csak az utóbbi években fedezték fel.

Számos AT₂-a magzat (beleértve az agyat is) szövetében található receptorok. A szülés utáni időszakban az AT mennyisége₂-csökkentik az emberi szövetekben lévő receptorokat. Kísérleti vizsgálatok, különösen olyan egerekben, amelyekben az AT-t kódoló gén megszakadt₂-A receptorok a növekedés és érés folyamataiban való részvételükre utalnak, beleértve a sejtek proliferációját és differenciálódását, az embrionális szövetek fejlődését és a feltáró viselkedés kialakulását.

AT₂-a szív, a vérerek, a mellékvesék, a vesék, az agy bizonyos területei, a reproduktív szervek, beleértve a a méhben, a petefészkek atrezirovanny follikulusaiban, valamint a bőr sebében. Kimutatták, hogy az AT száma₂-a receptorok növekedhetnek a szövetkárosodásban (beleértve a vérereket), a szívinfarktus, a szívelégtelenség. Úgy gondoljuk, hogy ezek a receptorok részt vehetnek a szöveti regeneráció és a programozott sejthalál (apoptózis) folyamatában.

A legújabb vizsgálatok azt mutatták, hogy az AT által közvetített angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásai₂-a receptorok gerjesztése által okozott ellentétes hatás₁-viszonylag enyhe. AT stimuláció₂-a receptorokat vazodilatáció, a sejtszaporodás gátlása köti össze a sejtproliferáció szuppressziója (endotél és simaizomsejtek az érfalban, fibroblasztok stb.), a cardiomyocyta hipertrófiájának gátlása.

A második típusú angiotenzin II receptorok fiziológiai szerepe (AT. T₂) az emberekben és a kardiovaszkuláris homeosztázissal való kapcsolatuk jelenleg nem teljesen ismert.

Szelektív AT-antagonistákat szintetizáltunk₂-receptorok (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), amelyeket a RAAS kísérleti tanulmányaiban alkalmaznak.

Más angiotenzin receptorok és azok szerepe az emberekben és állatokban rosszul érthető.

Az AT altípusokat patkány mesangium sejtkultúrából izoláltuk₁-receptorok - AT_1a és AT_1b, az angiotenzin II peptid agonistáival (embereknél ezek az altípusok nem találtak különbséget). AT-t patkány placentából izoláltunk._1c-receptorok altípusa, amelynek fiziológiai szerepe még nem tisztázott.

AT₃-az angiotenzin II-re affinitással rendelkező receptorok találhatók a neuronok membránjain, funkciójuk nem ismert. AT₄-endotélsejteken található receptorok. Ezen receptorokkal kölcsönhatásba lépve az angiotenzin IV stimulálja az 1-es típusú plazminogén aktivátor felszabadulását az endotélből. AT₄-a neuron membránokon is megtalálhatók a receptorok, beleértve a t a hipotalamuszban, valószínűleg az agyban, a kognitív funkciókat közvetítik. Tropic az AT-ra₄-Az angiotenzin IV mellett az angiotenzin III receptorok is rendelkeznek.

A RAAS hosszú távú tanulmányai nemcsak a rendszer fontosságát tárták fel a homeosztázis szabályozásában, a kardiovaszkuláris patológiák kialakulásában, hanem a célszervek működésére gyakorolt ​​hatásban is, amelyek között a szív, a vérerek, a vesék és az agy fontosabbak, de a gyógyszerek létrehozásához is vezetett. szándékosan cselekszik a RAAS egyes kapcsolataira.

Az angiotenzin receptorok blokkolásával ható gyógyszerek létrehozásának tudományos alapja az angiotenzin II inhibitorok vizsgálata volt. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az angiotenzin II antagonisták, amelyek képesek blokkolni annak kialakulását vagy hatását, és így csökkentik a RAAS aktivitását, az angiotenzinogén képződés gátlók, renin szintézis inhibitorok, ACE képződés vagy aktivitás inhibitorok, antitestek, angiotenzin receptor antagonisták, beleértve a szintetikus nem peptid vegyületeket, specifikus blokkoló antitestek₁-receptorok stb.

Az angiotenzin II receptorok első blokkolója, amelyet 1971-ben terápiás gyakorlatba vittek be, a szaralazin volt, az angiotenzin II-vel hasonló szerkezetű peptidvegyület. A szaralazin blokkolta az angiotenzin II nyomóhatását, és csökkentette a perifériás edények tónusát, csökkentette az aldoszteron plazmát, csökkentette a vérnyomást. A 70-es évek közepére azonban. A szaralazinával kapcsolatos tapasztalatok azt mutatják, hogy részleges agonista tulajdonságai vannak, és bizonyos esetekben rosszul kiszámítható hatást fejt ki (túlzott vérnyomás vagy magas vérnyomás formájában). Ezzel egyidejűleg a magas reninszinttel összefüggő állapotokban jó vérnyomáscsökkentő hatás jelentkezett, míg az angiotenzin II alacsony szintje vagy gyors injekció mellett a vérnyomás emelkedett. Az agonista tulajdonságok miatt, valamint a szintézis komplexitása és a parenterális adagolás szükségessége miatt a Saralazin nem kapott széles körű gyakorlati alkalmazást.

Az 1990-es évek elején az első nem-peptid szelektív AT-antagonistát szintetizálták.₁-- orálisan hatásos - losartán, amely antihipertenzív szerként gyakorlati alkalmazást kapott.

Jelenleg számos szintetikus, nem peptid szelektív antitestet használnak, vagy klinikai kísérletet végeznek a világ orvosi gyakorlatában.₁-blokkolók - valzartán, irbezartán, kandesartán, lozartán, telmizartán, eprosartán, olmesartán-medoxomil, azilsartán-medoxomil, zolarsartán, tazozartán (zolarsartán és tazoszartán még nem regisztrált Oroszországban).

Az angiotenzin II receptor antagonistáknak számos osztályozása létezik: kémiai szerkezet, farmakokinetikai jellemzők, receptorkötő mechanizmus stb.

Az AT nem peptid blokkolók kémiai szerkezete szerint₁-a receptorok három fő csoportra oszthatók:

- bifenil-tetrazol-származékok: lozartán, irbezartán, kandesartán, valzartán, tazozartán;

- bifenil-nettrazolovye-vegyületek - telmizartán;

- Nem bifenil-nettrazol-vegyületek - eprosartan.

A farmakológiai aktivitás szerint az AT-blokkolók₁-a receptorokat aktív dózisformákra és prodrugokra osztjuk. Tehát a valsartán, az irbezartán, a telmizartán, az eprosartan önmagukban farmakológiai aktivitással rendelkeznek, míg a kandesartán-cilexetil csak a májban történt metabolikus átalakulások után válik aktívvá.

Ezen kívül AT₁-a blokkolók eltérőek az aktív metabolitok jelenlététől vagy hiányától függően. Aktív metabolitok állnak rendelkezésre lozartánban és tazozartánban. Például a losartán - EXP-3174 aktív metabolitja erősebb és hosszabb ideig tartó hatást fejt ki, mint a losartán (farmakológiai aktivitással az EXP-3174 10-40-szeresére meghaladja a losartánt).

A receptorkötő mechanizmus szerint az AT-blokkolók₁-a receptorokat (valamint azok aktív metabolitjait) versenyképes és nem kompetitív angiotenzin II antagonistákra osztják. Tehát a losartan és az eprosartan reverzibilisen kötődik az AT-hoz.₁-a receptorok és versenyképes antagonisták (azaz bizonyos körülmények között, például az angiotenzin II megnövekedett szintjei a BCC csökkenése következtében eltolódhatnak a kötőhelyektől), míg a valzartán, az irbezartán, a kandesartán, a telmizartán és a losartán aktív metabolitja EXP. −3174 nem versenyképes antagonisták, és visszafordíthatatlanul kötődnek a receptorokhoz.

Ennek a gyógyszercsoportnak a farmakológiai hatása az angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásainak eliminációjával, pl. érösszehúzó.

Úgy véljük, hogy az angiotenzin II receptor antagonisták vérnyomáscsökkentő hatása és egyéb farmakológiai hatásai többféle módon (egy és több közvetített) valósíthatók meg.

Ennek a csoportnak a gyógyszerek fő hatásmechanizmusa az AT blokádjához kapcsolódik₁-receptorokhoz. Mindegyik az AT erősen szelektív antagonistái₁-receptorokhoz. Kimutatták, hogy az AT iránti affinitásuk₁- meghaladja az AT értékét₂-ezer alkalommal a receptorokhoz: a losartán és az eprosartan esetében több mint ezer alkalommal, telmizartán - több mint 3000, irbezartán - 8,5 ezer, aktív lozartán metabolit EXP - 3174 és kandesartán - 12 ezer, olmesartán - 12, 5000, valsartán - 20 ezer alkalommal.

AT blokád₁-A receptorok megakadályozzák az ilyen receptorok által közvetített angiotenzin II hatásainak kialakulását, ami megakadályozza az angiotenzin II vaszkuláris tónusra gyakorolt ​​káros hatását, és a magas vérnyomás csökkenésével jár. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása az angiotenzin II proliferatív hatásának gyengüléséhez vezet a vaszkuláris simaizomsejtekhez, a mesangiális sejtekhez, a fibroblasztokhoz, a kardiomiocita hipertrófia csökkenéséhez stb.

Ismert, hogy AT₁-A renin felszabadulásának szabályozásában részt vesznek a vesék juxtaglomeruláris készülékének receptorai (a negatív visszacsatolás elve szerint). AT blokád₁-a renin aktivitásának kompenzáló növekedését, az angiotenzin I, az angiotenzin II stb.

Az angiotenzin II magas tartalma az AT blokád hátterében₁-A receptorok nyilvánvalóvá teszik a peptid védő tulajdonságait, amelyeket az AT stimulálásával valósítottak meg₂-a vaszodilatációban, a proliferatív folyamatok lassulásában stb.

Ezen túlmenően az angiotenzin I és II fokozott szintje mellett az angiotenzin (1–7) képződik. Az angiotenzin (1–7) az angiotenzin I-ből neutrális endopeptidáz és angiotenzin II hatására képződik prolil endopeptidáz hatására, és egy másik RAAS effektor peptid, amely vazodilatáló és natriuretikus hatással rendelkezik. Az angiotenzin (1–7) hatásait az úgynevezett, még nem azonosított AT közvetíti_x receptorokhoz.

Az artériás hipertóniában az endoteliális diszfunkcióról szóló legújabb vizsgálatok arra utalnak, hogy az angiotenzin receptor blokkolók kardiovaszkuláris hatásai szintén összefügghetnek az endothelium modulációjával és a nitrogén-monoxid (NO) termelésére. A kapott kísérleti adatok és az egyes klinikai vizsgálatok eredményei meglehetősen ellentmondásosak. Talán az AT blokádjának hátterében₁-A receptorok fokozzák az endothelium-függő szintézist és a nitrogén-monoxid felszabadulását, amely hozzájárul a vazodilatációhoz, csökkenti a vérlemezke-aggregációt és csökkenti a sejtszaporodást.

Így az AT konkrét blokádja₁-A receptor lehetővé teszi, hogy kifejezett vérnyomáscsökkentő és szervvédő hatást fejtsen ki. Az AT blokádja ellen₁-a receptorokat gátolja az angiotenzin II (és az angiotenzin II receptorokhoz affinitást mutató angiotenzin III) káros hatása a szív-érrendszeren, és feltehetően a védőhatása nyilvánvalóvá válik (az AT stimulálásával).₂-az angiotenzin (1-7) hatását az AT stimulálásával_x-receptorokhoz. Mindezek a hatások hozzájárulnak az angiotenzin II érrendszeri és szívsejtek proliferatív hatásának vazodilatációjához és gyengüléséhez.

AT antagonisták₁-a receptorok behatolhatnak a vér-agy gáton, és gátolhatják a közvetítő folyamatok aktivitását a szimpatikus idegrendszerben. Presinaptikus AT blokkolása₁-a központi idegrendszerben a szimpatikus neuronok receptorai gátolják a norepinefrin felszabadulását és csökkentik az érrendszeri simaizom adrenerg receptorainak stimulációját, ami vazodilatációhoz vezet. Kísérleti tanulmányok azt mutatják, hogy ez az értágító hatás további mechanizmusa jellemzőbb az eprosartánra. A losartán, az irbezartán, a valzartán és mások hatása a szimpatikus idegrendszerre (amely a terápiás dózisokat meghaladó dózisokban jelentkezett) nagyon ellentmondásos.

Minden AT receptor blokkoló₁ fokozatosan hat, a vérnyomáscsökkentő hatás egy-egy adag beadását követő néhány órán belül zökkenőmentesen alakul ki, és 24 óráig tart, rendszeres alkalmazás esetén a terápiás hatás általában 2-4 hét (legfeljebb 6 hét) alatt érhető el.

A gyógyszerek e csoportjának farmakokinetikai jellemzői a betegek számára kényelmesek. Ezek a gyógyszerek az étkezéstől függetlenül is bevehetők. Egyszeri adag elegendő a jó vérnyomáscsökkentő hatás biztosításához a nap folyamán. Ugyanolyan hatékonyak a különböző nemek és korú betegek esetében is, beleértve a 65 év feletti betegeket is.

A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy minden angiotenzin receptor blokkolónak magas antihipertenzív és kifejezett szervvédő hatása van, jó tolerálhatósága van. Ez lehetővé teszi azok más vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt történő alkalmazását kardiovaszkuláris patológiás betegek kezelésére.

Az angiotenzin II receptor blokkolók klinikai alkalmazásának fő indikációja a különböző súlyosságú hipertónia kezelése. Monoterápia lehetséges (enyhe artériás hipertóniával) vagy más vérnyomáscsökkentő szerekkel (mérsékelt és súlyos formákkal) kombinálva.

Jelenleg a WHO / MOG (Nemzetközi Hipertónia Társaság) ajánlásai szerint előnyben részesítik a kombinált terápiát. Az angiotenzin II receptor antagonisták legmegfelelőbbek a tiazid diuretikumokkal való kombinációjuk. Diuretikum hozzáadása kis adagokban (például 12,5 mg hidroklorotiazid) javítja a kezelés hatékonyságát, amit a randomizált multicentrikus vizsgálatok eredményei is megerősítenek. Alkotó készítmények, amelyek tartalmazzák a kombinációs - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Ko Diovan (valzartán + hidroklorotiazid) Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandezartán + hidroklorotiazid) Mikardis Plus (telmizartán + hidroklorotiazid), stb.

Számos multicentrikus vizsgálat (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, stb.) Kimutatta néhány AT-antagonista alkalmazásának hatékonyságát.₁-CHF receptorok. E vizsgálatok eredményei nem egyértelműek, de általában nagy hatékonyságot és jobb toleranciát mutatnak (az ACE-gátlókkal összehasonlítva).

A kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az AT receptor blokkolók₁-az altípusok nemcsak megakadályozzák a kardiovaszkuláris remodeling folyamatát, hanem a bal kamrai hipertrófia (LVH) fordított fejlődését is okozzák. Különösen kimutatták, hogy a losartánnal való hosszabb terápia során a betegek hajlamosak voltak a bal kamra méretének csökkenésére a szisztolában és a diasztolában, ami a szívizom összehúzódásának növekedését eredményezte. Az artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a valsartán és az eprosartán hosszantartó alkalmazását észlelték a LVH regresszió. Néhány AT altípus receptor blokkoló₁ Megállapították a vesefunkció javításának képességét, beleértve a t diabéteszes nefropátia, valamint a központi hemodinamika indikátorai. Eddig ezeknek az ágenseknek a célszervekre gyakorolt ​​hatására vonatkozó klinikai megfigyelések kevések, de ezen a területen végzett kutatás aktívan folytatódik.

Az angiotenzin blokkolók használatának ellenjavallatai₁-receptorok egyéni túlérzékenység, terhesség, szoptatás.

Az állatokon végzett kísérletek során kapott adatok azt mutatják, hogy a RAAS-ra közvetlen hatást gyakorló szerek károsíthatják a magzatot, a magzat és az újszülött halálát. Különösen veszélyes a terhesség II. És III. Trimeszterében a magzatra gyakorolt ​​hatás, mivel a hipotenzió, a koponya hypoplazia, anuria, veseelégtelenség és a magzat halálának lehetséges fejlődése. Az AT-blokkolók szedése során közvetlenül jelzi az ilyen hibák kialakulását₁-a receptorok hiányoznak, azonban e csoport alapjait nem szabad terhesség alatt alkalmazni, és ha a kezelés során a terhességet észlelik, abba kell hagyni őket.

Nincs információ az AT-blokkolók képességéről₁-a receptorok a nők anyatejébe kerülnek. Állatkísérletekben azonban megállapították, hogy behatolnak a szoptató patkányok tejébe (patkányok tejében nemcsak maguknak, hanem aktív metabolitjaiknak is jelentős koncentrációi vannak). Ebben a tekintetben az AT-blokkolók₁-a szoptató nőknél nem alkalmazzák a receptorokat, és ha szükséges, az anya terápiája megszakítja a szoptatást.

A gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban tartózkodnia kell e gyógyszerek használatától, mivel a gyermekeknél történő alkalmazásuk biztonságosságát és hatékonyságát nem határozták meg.

AT antagonisták kezelésére₁ Az angiotenzin receptorok számos korlátozással rendelkeznek. Óvatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik csökkent BCC-vel és / vagy hiponatrémiával (diuretikus kezeléssel, diétával, hasmenéssel, hányással), valamint hemodialízisben szenvedő betegeknél, valamint a tüneti hipotenzió lehetséges kialakulása. A kockázati / haszon arány értékelése szükséges a renovascularis hipertóniában szenvedő betegeknél, akiket a vese arteria kétoldalú szűkület vagy egy vese artériás stenosis okoz, mivel ezekben az esetekben a RAAS túlzott gátlása növeli a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázatát. Óvatosan kell eljárni az aorta vagy mitrális stenosisban, az obstruktív hipertrófiai kardiomiopátiában. A károsodott vesefunkció hátterében a kálium és a szérum kreatinin szintjét kell figyelni. Nem ajánlott primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek számára, mert ebben az esetben a RAAS-t elnyomó gyógyszerek hatástalanok. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a súlyos májbetegségben (pl. Cirrhosisban) szenvedő betegek alkalmazásáról.

Az eddig ismertetett angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazásának mellékhatásai általában rosszul fejeződnek ki, átmeneti jellegűek, és ritkán képezik a terápia megszakításának alapját. A mellékhatások kumulatív előfordulási gyakorisága hasonló a placebóval, amint azt a placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei is megerősítették. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, szédülés, általános gyengeség stb. Az angiotenzin receptor antagonisták nem befolyásolják közvetlenül a bradykinin, a P anyag, más peptidek metabolizmusát, és ezért nem okoznak száraz köhögést, gyakran az ACE inhibitorok kezelésében.

Az e csoportba tartozó gyógyszerek alkalmazása esetén az első dózis hipotenziója nincs hatással, ami az ACE-gátlók szedése során következik be, és a hirtelen törlés nem jár a ricochet hipertónia kialakulásával.

A többcentrikus placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei magas hatékonyságot és az AT-antagonisták jó tolerálhatóságát mutatják.₁-angiotenzin II receptorok. Ugyanakkor, míg használatukat korlátozza az alkalmazás hosszú távú hatásaira vonatkozó adatok hiánya. A WHO / MOG szakértői szerint az artériás hipertónia kezelésére ajánlott az ACE-gátlók intoleranciája esetén, különösen ha ACE-gátlók okozta köhögés előfordulását jelezték.

Jelenleg számos klinikai vizsgálat folyamatban van, köztük és többcentrikus, az angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazásának hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálatára, azoknak a halálozásra, a betegek időtartamára és életminőségére gyakorolt ​​hatására, valamint a magas vérnyomás, a krónikus szívelégtelenség, az atherosclerosis stb.

Angiotenzin receptor blokkolók

A renin-angiotenzin rendszer (RAS) rendkívül fontos a szív-érrendszer és a vesefunkció számos paraméterének szabályozásában, beleértve a vérnyomás fenntartását is. Több mint egy évszázados tapasztalat ennek tanulmányozásában nyilvánvalóan az emberek egyik fő hormonális rendszere lehetővé tette a fő terápiás célok meghatározását, amelyek hatása új lehetőségeket nyit meg számos patológiai folyamat kialakulásának megelőzésére vagy jelentős lassítására [1]. A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek, az artériás hipertónia (AH) és a legfontosabb kardiovaszkuláris betegségek, elsősorban ateroszklerózis megelőzésének közvetlen előrehaladásával kapcsolatos legújabb előrelépések az ASD-vel való érintkezéshez kapcsolódnak. Ezért nem véletlen, hogy jelenleg a kardiovaszkuláris patológia területén a legaktívabb kutatást végzik az ASD különböző összetevőinek tanulmányozásában, és ez az irány az új drogcsoportok létrehozása szempontjából a legtermékenyebb volt, először célirányosan, és nem a véletlen leletek miatt [2].

Rendszeres (keringő) RAS

Melyek a PAC vizsgálat főbb eredményei a klinikus szempontjából? A rendszer kulcsszerepe az angiotenzin II (AII). Az angiotenzin II erős vasokonstriktív hormonként működik, egyidejűleg más hormonok felszabadulásának stimulálásával, ami növeli a nátrium és a víz reabszorpcióját, szimpatikus és mellékvese aktivitását, és nem csak a funkcionális, hanem a szerkezeti változásokat is szabályozza a szívizom- és érrendszeri szövetekben (1. ábra).

Az angiotenzin II az angiotenzin I (AI) prekurzorából, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatásának hatására alakul ki. Az ACE hasonló aktivitását, bár főként a tüdőedények endotéliumában mutatták ki az ASD vizsgálat korai szakaszában, más medencék és más szervek és szövetek endotéliumában is kimutatták, beleértve a szívizomot is.

Klasszikusan az AII-t szisztémás vagy keringő hormonnak tekintjük, amelynek prekurzora az AI-t angiotenzinogénből állítják elő a proteinek osztályába tartozó renin hatására.

Az ilyen ötletek a PAC-ról az alapul szolgálnak ahhoz, hogy jelenleg az egyik legnépszerűbb kábítószer-osztályt hozzuk létre - ACE-gátlók. A későbbi vizsgálatok, beleértve az ACE-gátlók hatásainak tanulmányozását, új szempontokat tártak fel a PAC működésében.

Helyi (szövet) RAS

Nemrégiben kétségtelen bizonyítékot kaptunk arról, hogy a különböző szövetek és szervek saját helyi vagy szöveti PACS-sel rendelkeznek [3]. Immunhisztokémiai módszerekkel az ASD minden komponense, nevezetesen az angiotenzinogén, a renin, az ACE, az AI és az AII a szív-vese homeosztázis szabályozásában érintett szervekben található: a vesék, a mellékvesék, az agy, a szív és a vérerek. Így ma az ASD kétkomponensű rendszernek tekinthető - keringő és szövet. Céljuk más volt. Ha a keringő PAC szabályozza a kardiovaszkuláris homeosztázis (vazokonstrikció, megnövekedett vérnyomás, aldoszteron felszabadulás) rövid távú (pillanatnyi) hatásait, akkor a szöveti PAC-k "kontrollálják" a vaszkuláris tónust ilyen hosszú hatású mechanizmusokon keresztül, mint a sejtek növekedése és a szerv állapota hypertrophia, például myocyták által.. Feltételezzük, hogy a helyi ASD-k felelősek vagy aktívan részt vesznek az ilyen patológiás folyamatok kialakulásában, mint az atherosclerosis, hypertrophia és fibrosis [3]. Az ASD működésével kapcsolatos korszerű ötletek nagymértékben meghatározzák a további tanulmányozás iránti óriási érdeklődést és annak befolyásolásának módszereit.

Az AII alternatív módjai

A helyi (szöveti) RAS felfedezése azt mutatta, hogy az AII generálását alternatív helyi enzimrendszerek végezhetik, függetlenül a renintől és az ACE-től [4]. Az AII előállítható angiotenzinogénből olyan enzimek alkalmazásával, mint a szöveti plazminogén aktivátor, katepszin G és tonin. Ezenkívül az AI átmenet az AII-be nemcsak az ACE, hanem más szerin proteázok (5) hatására is bekövetkezhet.

Az ASD tanulmányozásának fontos lépése az AII receptorok felfedezése volt, majd a számukra létrehozott nagy szelektivitású ligandumok segítségével, valamint a receptorok legalább 2 különböző altípusának izolálása, az AT1 és az AT2 [6] néven ismert. A farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az AII szinte minden ismert hatása az AT1-en keresztül közvetül (1. ábra).

Az AT2 receptorok a magzati szövetekben széles körben vannak jelen, de expressziójuk a születés után csökken. Ezen altípus funkcionális célja nem teljesen világos. Javasolták, hogy bizonyos kóros állapotokban (CHF, infarktus utáni gyógyulás) ezek a receptorok újra expresszálódhatnak [7].

Az AT1 receptorok különböző szervekben oszlanak meg, és funkcionális jellemzőik az anatómiai lokalizációtól függenek. A véredényekben az AT1 receptorok stimulációja vasoconstricziót és az érfal hipertrófiáját eredményezi (a simaizomsejtek növekedési faktorainak aktiválása révén). Az ilyen proliferatív folyamatok a szívben lévő receptorok stimulálása után következnek be, ami hipertrófiához, a kollagén és a rostos szövet tartalmának növekedéséhez vezet a mátrixban. Ezen receptorokon keresztül közvetlen inotróp hatást és szimpatikus aktivitás növekedését hajtjuk végre az aritmiák kialakulásával.

A szimpatikus idegrendszerben lokalizált AT1 receptorok növelhetik a katekolaminok felszabadulását a preszinaptikus idegvégződésekből. Az agyban az AT1 receptorok stimulálása szabályozhatja a vazomotoros centrumokat (a vérnyomás szabályozását) és a szomjúság központját mind a vazopresszin, mind a katecholaminok felszabadításával.

Az AT2 receptorok funkcionális szerepe nem ismert. Lehetséges, hogy stimulációjuk révén közvetlenül ellentétes reakciókat közvetítenek: vazodilatáció, proliferáció elnyomása, apoptózis [7].

Előfeltételek az angiotenzin receptor blokkolók (antagonisták) létrehozásához

Az ASD farmakológiai gátlása az ACE aktivitásának elnyomásával nagy potenciállal bír számos szív- és érrendszeri betegség és mindenekelőtt az artériás hipertónia, a CHF és a diabéteszes nefropátia kezelésében, ami már jelentős előrelépést eredményezett a klinikai gyakorlatban.

Az AII receptorok első szintetikus blokkolója (antagonista), amelyet 1971-ben hoztak létre, szaralazin-peptid [8] volt. Ez azonban csak parenterális beadásra használható, és részleges agonista tulajdonságai voltak. Első alkalommal a 80-as évek közepén imidazolinszármazékok alapján szintetizáltak nem-peptid angiotenzin receptor blokkolókat (BAR), és prototípusokat szolgáltattak ezeknek a gyógyszereknek a jelenlegi generációjához (1. táblázat). Ezeknek az anyagoknak az orális biológiai hozzáférhetősége, a részleges agonista aktivitás hiánya és az AT1 receptor altípus blokkolásában az AT1 [9] szelektivitása előnyei voltak.

Az angiotenzin receptor blokkolók hatása

Ez a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztálya, amelyek az AT1 receptor szelektív blokkolói (antagonisták) és nincs közvetlen hatásuk a kinin rendszerre. Az AT1 receptorok blokkolása miatt a vérnyomás emelkedése csökken az érszűkület csökkenése, az aldoszteron és a katekolaminok felszabadulása, valamint a nátrium és a víz újbóli felszívódása miatt. Az angiotenzin receptor blokkolók nemcsak a hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek voltak, hanem a kísérleti és klinikai adatok, valamint az ACE-gátlók szerint javítják a diabéteszes nefropátia vesefunkcióját, csökkentik a bal kamrai myocardialis hipertrófiát és javítják a központi hemodinamikát CHF-ben [10].

A BAR azonban feltételezhetően eltérő hatást gyakorolhat az ACE-gátlókhoz képest. Az a tény, hogy a renin felszabadulását az AT1 receptorokkal való fordított negatív kapcsolat elvével szabályozzuk a juxtaglomeruláris sejtek sejtjein: a receptor stimulálásakor a renin gátolódik. Ezeknek a receptoroknak a blokkolása BAR által megakadályozza a renin gátlását, koncentrációja nő, és ez több AII kialakulásához vezet.

A BAR hatásának ilyen jellegzetességei nagyon hasznosak lehetnek az ateroszklerotikus érrendszeri károsodás korai stádiumainak és a szív- és veseszövetek szerkezeti változásainak megakadályozásában [11].

Az angiotenzin receptor blokkolók klinikai jelentősége

Bár a szelektív BAR-ok viszonylag új tendenciát jelentenek a magas vérnyomás és a CHF kezelésében, ez a gyógyszercsoport jelenleg hat különböző gyógyszert tartalmaz, amelyek már rendelkezésre állnak a klinikai használatra. A vérnyomáscsökkentő szerek egyéb csoportjaihoz hasonlóan azonban a BAR-nek nemcsak az osztályspecifikus hatása van, hanem az egyes tagok közötti farmakokinetikai és farmakodinamikai különbségek is (1. táblázat).

Az angiotenzin receptor blokkolók kémiai szerkezete három csoportra osztható: bifenil-tetrazolium-vegyületek (lozartán), nem-bifenil-tetrazolium-gyógyszerek (eprosartan, telmizartán) és nem-heterociklusos vegyületek (valsartán). Az AT1 receptorokkal szembeni antagonizmus mértéke szerint versenyképes (eprosartán, lozartán) és nem kompetitív (valsartán, telmizartán, irbezartán, kandesartán) gátlás különböztethető meg. Meg kell azonban jegyezni, hogy a különböző típusú receptorkötések valódi értéke még meghatározásra vár. Nemcsak a gyógyszerek önmagukban hatnak az AT1 receptorokra, hanem azok aktív metabolitjaira is, amelyek a losartánban és a kandesartánban vannak jelen.

Bár a különböző BAR-ok farmakológiai profiljai kétségtelenül különböznek az egyedi kémiai struktúráktól, ezeknek a gyógyszereknek a klinikus számára érdekes hatásának fő paraméterei az eprosartan példái.

Az Eprosartan (Tevetin) nagy affinitást mutat az AT1 receptorok iránt, és dózisfüggő blokádot okoz. Úgy tűnik, hogy ennek a gyógyszernek a vesekárosodása kisebb dózisokban jelenik meg, ami szükséges a vérnyomás csökkentéséhez, és a só túlterhelésével és annak korlátozásával együtt. Az eprosartan hatásának egyik jellemzője a nagyobb mértékű hatás, mint más szimpatikus aktivitású BAR-ok. Ismert, hogy a magas vérnyomás csökkentésének egyik módja a BAR kijelölésekor ezeknek a gyógyszereknek a tulajdonsága lehet, hogy kölcsönhatásba lépnek a szimpatikus idegrendszerrel.

Az Eprosartan (Tevetin), mint más BAR-k, jól tolerálható, beleértve a tartós alkalmazást is, és először a mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóval [13]. Az eprosartánban nem találtak szignifikáns kölcsönhatást olyan gyakran felírt gyógyszerekkel, mint a digoxin, ranitidin, ketokonazol, flukonazol. Sem a citokróm P450 rendszerrel való kölcsönhatás, sem a glikozurikus hatás nem volt kimutatható.

A BAR tanulmánya éppen most kezdődött, és korai lenne teljes körű leírást és értékelést adni ehhez az osztályhoz. Ma azonban nem kétséges, hogy a BAR-nak minden oka van, hogy számos szív- és érrendszeri betegség kezelésében a legértékesebb pozíciókat vegye.

1. Karpov Yu.A. A Renin felfedezésének századfordulója. Klinikai farmakológia és terápia. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok: az előrehaladás folytatódik. Harmadik kiadás. 1999-ben.

3. Dzau V. A renin-angiotenzin rendszer a miokardiális hipertrófiában és a kudarcban. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Az angiotének heterogenitása szintetikus útvonalakban és receptor altípusokban: fiziológiai és farmakológiai következmények. J Hypertens. 1993; 11 (3. sz.): S11-S18.

Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. A II-t alkotó kimáz sejtes lokalizációja a szívben. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T. L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotenzin receptorok és azok receptorai. N Engl. J. Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotenzin receptorok. J Hypertens. 1996; 14 (5. példa): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F. D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specifikus kompresszív antagonista az angiotenzin II érrendszeri hatására. Cirs Res. 1971 29, 664-12.

9. Kang P. M., Landau A. J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotenzin II receptor antagonisták: Új megközelítés a renin-angiotenzin rendszer blokkolására. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Az angiotenzin II receptorok blokkolása klinikai előnyökkel jár-e az angioten-konvertáló enzim gátlásával? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H. M., Carei R.M. A 2-es altípus (AT2) angiotenzin receptor szabályozza a vese ciklikus guanozin-3 ', 5'-monofoszfátot és az AT1 receptor által közvetített prosztaglandin E2 termelést tudatos patkányokban. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. A szimpatikus receptor antagonista II, a receptor antagonista II, az eprosartan, de nem a losartán, a valzartán vagy az irbezartán gátlása: A nem funkcionális angiotenzin II receptor blokád sérülése. Farmakológiai. 1997; 55, 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan esszenciális magas vérnyomásban. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

A cikk mellékletei

Megjelent az orosz Orvosi Napló adminisztrációjának engedélyével.