Farmakológiai csoport - Angiotenzin II receptor antagonisták (AT₁-altípus)

Az alcsoportok előkészítése kizárt. engedélyezéséhez

leírás

Angiotenzin II receptor antagonisták vagy AT blokkolók₁-receptorok - az antihypertenzív gyógyszerek egyik új csoportja. Az angiotenzin receptorokkal való kölcsönhatáson keresztül kombinálja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) működését moduláló gyógyszereket.

A RAAS fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, az artériás hipertónia és a krónikus szívelégtelenség (CHF) patogenezisében, valamint számos más betegségben. Angiotenzinek (angio-vaszkuláris és tensio-feszültség) - a szervezetben az angiotenzinogénből képződő peptidek, amelyek egy glikoprotein (alfa).₂-plazmában, a májban szintetizált vérplazma). A renin (a vesék juxtaglomeruláris berendezésében képződött enzim) hatására egy angiotenzinogén polipeptid, amely nem rendelkezik nyomásprés hatással, hidrolizálódik angiotenzin I, biológiailag inaktív dekapeptid képződéséhez, amely könnyen átalakul. Egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására, mely a tüdőben alakult ki, az angiotenzin I oktapeptid-angiotenzin II-kké alakul át, amely egy erősen aktív endogén nyomóvegyület.

Az angiotenzin II a RAAS fő effektor peptidje. Erős érszűkítő hatása van, növeli a kerek fókuszpontot, gyors vérnyomás-emelkedést okoz. Emellett serkenti az aldoszteron szekrécióját, és nagy koncentrációban növeli az antidiuretikus hormon szekrécióját (a nátrium és a víz fokozott reabszorpciója, hipervolémia) és szimpatikus aktivációt okoz. Mindezek a hatások hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához.

Az angiotenzin II gyorsan metabolizálódik (a felezési idő 12 perc) az aminopeptidáz A részvételével az angiotenzin III képződésével és a biológiai aktivitású aminopeptidáz N-angiotenzin IV hatására. Az angiotenzin III stimulálja a mellékvesék által az aldoszteron termelését, pozitív inotróp aktivitással rendelkezik. Úgy véljük, hogy az angiotenzin IV részt vesz a hemosztázis szabályozásában.

Ismert, hogy a RAAS szisztémás véráramlásán túlmenően az aktiválódás rövid távú hatásokat eredményez (beleértve a vasokonstrikciót, a megnövekedett vérnyomást, az aldoszteron szekréciót), helyi (szöveti) RAAS különböző szervekben és szövetekben, beleértve a szívében, vesében, agyban, vérerekben. A szövetek megnövekedett aktivitása A RAAS az angiotenzin II hosszú távú hatásait okozza, amelyek strukturális és funkcionális változásokat mutatnak a célszervekben, és olyan patológiai folyamatok kialakulásához vezetnek, mint a myocardialis hypertrophia, a myofibrosis, az atheroscleroticus vaszkuláris károsodás, a vesekárosodás stb.

Jelenleg kimutatták, hogy az emberekben az angiotenzin I angiotenzin II-re történő átalakításának ACE-függő útján kívül más módok is vannak - kimázok, katepszin G, tonin és más szerin proteázok részvételével. A kimázok vagy kimotripszin-szerű proteázok körülbelül 30 000 molekulatömegű glikoproteinek. A kimázok nagyfokú specificitással rendelkeznek az angiotenzin I vonatkozásában. Tehát egy szív-szerin proteázt, annak DNS-t és mRNS-t detektáltunk humán szívizomszövetben. Ugyanakkor ennek a enzimnek a legnagyobb mennyisége a bal kamra szívizomjában található, ahol a kimáz út több mint 80% -ot tesz ki. Az angiotenzin II chiamázfüggő képződése a szívizom-interstitiumban, az adventíciában és az érrendszerben dominál, míg az ACE-függő - a vérplazmában.

Az angiotenzin II közvetlenül az angiotenzinogénből is kialakítható a plazminogén szövetaktivátor, a tonin, a katepszin G stb. Által katalizált reakciók révén.

Úgy véljük, hogy az angiotenzin II képződésére szolgáló alternatív útvonalak aktiválása nagy szerepet játszik a kardiovaszkuláris átalakítás folyamatában.

Az angiotenzin II, mint más biológiailag aktív angiotenzinek fiziológiai hatásait specifikus angiotenzin receptorokon keresztül valósítják meg a sejtek szintjén.

A mai napig az angiotenzin receptorok több altípusának létezését állapították meg: АТ₁, AT₂, AT₃ és AT₄ és mások

Emberben a membránhoz kötött, G-fehérjéhez kapcsolt angiotenzin-II receptorok két altípusát - az AT altípusokat - azonosították és a legteljesebb mértékben tanulmányozták.₁ és AT₂.

AT₁-a receptorok különböző szervekben és szövetekben lokalizálódnak, főként a vérerek, a szív, a máj, a mellékvesekéreg, a vesék, a tüdők simaizomában, az agy egyes területein.

Az angiotenzin II fiziológiai hatásainak többségét, beleértve a káros hatásokat is, antitestek közvetítik.₁-receptorok:

- az artériás vasokonstrikció, beleértve vese-glomeruláris arteriolák (különösen azok, amelyek kilépnek) vazokonstrikciója, a vese glomerulusaiban a hidraulikus nyomás növekedése, t

- fokozott nátrium-reabszorpció a proximális vese-tubulusokban, t

- a mellékvesekéreg aldoszteron szekréciója,

- vazopresszin szekréciója, endotelin-1,

- a norepinefrin fokozott felszabadulása a szimpatikus idegvégződésekből, a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása, t

- vaszkuláris simaizomsejtek proliferációja, intimális hiperplázia, cardiomyocyták hipertrófia, érrendszeri és szívmódosítási folyamatok stimulálása.

A magas vérnyomásban a RAAS túlzott aktiválásának hátterében az AT közvetített₁-Az angiotenzin II hatásai közvetlenül vagy közvetve hozzájárulnak a vérnyomás növekedéséhez. Ezen túlmenően ezeknek a receptoroknak a stimulációját kíséri az angiotenzin II káros hatása a szív- és érrendszerre, beleértve a szívizom hipertrófiáját, az artériás fal vastagodását stb.

Az antitestek által közvetített angiotenzin II hatása₂-a receptorokat csak az utóbbi években fedezték fel.

Számos AT₂-a magzat (beleértve az agyat is) szövetében található receptorok. A szülés utáni időszakban az AT mennyisége₂-csökkentik az emberi szövetekben lévő receptorokat. Kísérleti vizsgálatok, különösen olyan egerekben, amelyekben az AT-t kódoló gén megszakadt₂-A receptorok a növekedés és érés folyamataiban való részvételükre utalnak, beleértve a sejtek proliferációját és differenciálódását, az embrionális szövetek fejlődését és a feltáró viselkedés kialakulását.

AT₂-a szív, a vérerek, a mellékvesék, a vesék, az agy bizonyos területei, a reproduktív szervek, beleértve a a méhben, a petefészkek atrezirovanny follikulusaiban, valamint a bőr sebében. Kimutatták, hogy az AT száma₂-a receptorok növekedhetnek a szövetkárosodásban (beleértve a vérereket), a szívinfarktus, a szívelégtelenség. Úgy gondoljuk, hogy ezek a receptorok részt vehetnek a szöveti regeneráció és a programozott sejthalál (apoptózis) folyamatában.

A legújabb vizsgálatok azt mutatták, hogy az AT által közvetített angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásai₂-a receptorok gerjesztése által okozott ellentétes hatás₁-viszonylag enyhe. AT stimuláció₂-a receptorokat vazodilatáció, a sejtszaporodás gátlása köti össze a sejtproliferáció szuppressziója (endotél és simaizomsejtek az érfalban, fibroblasztok stb.), a cardiomyocyta hipertrófiájának gátlása.

A második típusú angiotenzin II receptorok fiziológiai szerepe (AT. T₂) az emberekben és a kardiovaszkuláris homeosztázissal való kapcsolatuk jelenleg nem teljesen ismert.

Szelektív AT-antagonistákat szintetizáltunk₂-receptorok (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), amelyeket a RAAS kísérleti tanulmányaiban alkalmaznak.

Más angiotenzin receptorok és azok szerepe az emberekben és állatokban rosszul érthető.

Az AT altípusokat patkány mesangium sejtkultúrából izoláltuk₁-receptorok - AT_1a és AT_1b, az angiotenzin II peptid agonistáival (embereknél ezek az altípusok nem találtak különbséget). AT-t patkány placentából izoláltunk._1c-receptorok altípusa, amelynek fiziológiai szerepe még nem tisztázott.

AT₃-az angiotenzin II-re affinitással rendelkező receptorok találhatók a neuronok membránjain, funkciójuk nem ismert. AT₄-endotélsejteken található receptorok. Ezen receptorokkal kölcsönhatásba lépve az angiotenzin IV stimulálja az 1-es típusú plazminogén aktivátor felszabadulását az endotélből. AT₄-a neuron membránokon is megtalálhatók a receptorok, beleértve a t a hipotalamuszban, valószínűleg az agyban, a kognitív funkciókat közvetítik. Tropic az AT-ra₄-Az angiotenzin IV mellett az angiotenzin III receptorok is rendelkeznek.

A RAAS hosszú távú tanulmányai nemcsak a rendszer fontosságát tárták fel a homeosztázis szabályozásában, a kardiovaszkuláris patológiák kialakulásában, hanem a célszervek működésére gyakorolt ​​hatásban is, amelyek között a szív, a vérerek, a vesék és az agy fontosabbak, de a gyógyszerek létrehozásához is vezetett. szándékosan cselekszik a RAAS egyes kapcsolataira.

Az angiotenzin receptorok blokkolásával ható gyógyszerek létrehozásának tudományos alapja az angiotenzin II inhibitorok vizsgálata volt. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az angiotenzin II antagonisták, amelyek képesek blokkolni annak kialakulását vagy hatását, és így csökkentik a RAAS aktivitását, az angiotenzinogén képződés gátlók, renin szintézis inhibitorok, ACE képződés vagy aktivitás inhibitorok, antitestek, angiotenzin receptor antagonisták, beleértve a szintetikus nem peptid vegyületeket, specifikus blokkoló antitestek₁-receptorok stb.

Az angiotenzin II receptorok első blokkolója, amelyet 1971-ben terápiás gyakorlatba vittek be, a szaralazin volt, az angiotenzin II-vel hasonló szerkezetű peptidvegyület. A szaralazin blokkolta az angiotenzin II nyomóhatását, és csökkentette a perifériás edények tónusát, csökkentette az aldoszteron plazmát, csökkentette a vérnyomást. A 70-es évek közepére azonban. A szaralazinával kapcsolatos tapasztalatok azt mutatják, hogy részleges agonista tulajdonságai vannak, és bizonyos esetekben rosszul kiszámítható hatást fejt ki (túlzott vérnyomás vagy magas vérnyomás formájában). Ezzel egyidejűleg a magas reninszinttel összefüggő állapotokban jó vérnyomáscsökkentő hatás jelentkezett, míg az angiotenzin II alacsony szintje vagy gyors injekció mellett a vérnyomás emelkedett. Az agonista tulajdonságok miatt, valamint a szintézis komplexitása és a parenterális adagolás szükségessége miatt a Saralazin nem kapott széles körű gyakorlati alkalmazást.

Az 1990-es évek elején az első nem-peptid szelektív AT-antagonistát szintetizálták.₁-- orálisan hatásos - losartán, amely antihipertenzív szerként gyakorlati alkalmazást kapott.

Jelenleg számos szintetikus, nem peptid szelektív antitestet használnak, vagy klinikai kísérletet végeznek a világ orvosi gyakorlatában.₁-blokkolók - valzartán, irbezartán, kandesartán, lozartán, telmizartán, eprosartán, olmesartán-medoxomil, azilsartán-medoxomil, zolarsartán, tazozartán (zolarsartán és tazoszartán még nem regisztrált Oroszországban).

Az angiotenzin II receptor antagonistáknak számos osztályozása létezik: kémiai szerkezet, farmakokinetikai jellemzők, receptorkötő mechanizmus stb.

Az AT nem peptid blokkolók kémiai szerkezete szerint₁-a receptorok három fő csoportra oszthatók:

- bifenil-tetrazol-származékok: lozartán, irbezartán, kandesartán, valzartán, tazozartán;

- bifenil-nettrazolovye-vegyületek - telmizartán;

- Nem bifenil-nettrazol-vegyületek - eprosartan.

A farmakológiai aktivitás szerint az AT-blokkolók₁-a receptorokat aktív dózisformákra és prodrugokra osztjuk. Tehát a valsartán, az irbezartán, a telmizartán, az eprosartan önmagukban farmakológiai aktivitással rendelkeznek, míg a kandesartán-cilexetil csak a májban történt metabolikus átalakulások után válik aktívvá.

Ezen kívül AT₁-a blokkolók eltérőek az aktív metabolitok jelenlététől vagy hiányától függően. Aktív metabolitok állnak rendelkezésre lozartánban és tazozartánban. Például a losartán - EXP-3174 aktív metabolitja erősebb és hosszabb ideig tartó hatást fejt ki, mint a losartán (farmakológiai aktivitással az EXP-3174 10-40-szeresére meghaladja a losartánt).

A receptorkötő mechanizmus szerint az AT-blokkolók₁-a receptorokat (valamint azok aktív metabolitjait) versenyképes és nem kompetitív angiotenzin II antagonistákra osztják. Tehát a losartan és az eprosartan reverzibilisen kötődik az AT-hoz.₁-a receptorok és versenyképes antagonisták (azaz bizonyos körülmények között, például az angiotenzin II megnövekedett szintjei a BCC csökkenése következtében eltolódhatnak a kötőhelyektől), míg a valzartán, az irbezartán, a kandesartán, a telmizartán és a losartán aktív metabolitja EXP. −3174 nem versenyképes antagonisták, és visszafordíthatatlanul kötődnek a receptorokhoz.

Ennek a gyógyszercsoportnak a farmakológiai hatása az angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásainak eliminációjával, pl. érösszehúzó.

Úgy véljük, hogy az angiotenzin II receptor antagonisták vérnyomáscsökkentő hatása és egyéb farmakológiai hatásai többféle módon (egy és több közvetített) valósíthatók meg.

Ennek a csoportnak a gyógyszerek fő hatásmechanizmusa az AT blokádjához kapcsolódik₁-receptorokhoz. Mindegyik az AT erősen szelektív antagonistái₁-receptorokhoz. Kimutatták, hogy az AT iránti affinitásuk₁- meghaladja az AT értékét₂-ezer alkalommal a receptorokhoz: a losartán és az eprosartan esetében több mint ezer alkalommal, telmizartán - több mint 3000, irbezartán - 8,5 ezer, aktív lozartán metabolit EXP - 3174 és kandesartán - 12 ezer, olmesartán - 12, 5000, valsartán - 20 ezer alkalommal.

AT blokád₁-A receptorok megakadályozzák az ilyen receptorok által közvetített angiotenzin II hatásainak kialakulását, ami megakadályozza az angiotenzin II vaszkuláris tónusra gyakorolt ​​káros hatását, és a magas vérnyomás csökkenésével jár. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása az angiotenzin II proliferatív hatásának gyengüléséhez vezet a vaszkuláris simaizomsejtekhez, a mesangiális sejtekhez, a fibroblasztokhoz, a kardiomiocita hipertrófia csökkenéséhez stb.

Ismert, hogy AT₁-A renin felszabadulásának szabályozásában részt vesznek a vesék juxtaglomeruláris készülékének receptorai (a negatív visszacsatolás elve szerint). AT blokád₁-a renin aktivitásának kompenzáló növekedését, az angiotenzin I, az angiotenzin II stb.

Az angiotenzin II magas tartalma az AT blokád hátterében₁-A receptorok nyilvánvalóvá teszik a peptid védő tulajdonságait, amelyeket az AT stimulálásával valósítottak meg₂-a vaszodilatációban, a proliferatív folyamatok lassulásában stb.

Ezen túlmenően az angiotenzin I és II fokozott szintje mellett az angiotenzin (1–7) képződik. Az angiotenzin (1–7) az angiotenzin I-ből neutrális endopeptidáz és angiotenzin II hatására képződik prolil endopeptidáz hatására, és egy másik RAAS effektor peptid, amely vazodilatáló és natriuretikus hatással rendelkezik. Az angiotenzin (1–7) hatásait az úgynevezett, még nem azonosított AT közvetíti_x receptorokhoz.

Az artériás hipertóniában az endoteliális diszfunkcióról szóló legújabb vizsgálatok arra utalnak, hogy az angiotenzin receptor blokkolók kardiovaszkuláris hatásai szintén összefügghetnek az endothelium modulációjával és a nitrogén-monoxid (NO) termelésére. A kapott kísérleti adatok és az egyes klinikai vizsgálatok eredményei meglehetősen ellentmondásosak. Talán az AT blokádjának hátterében₁-A receptorok fokozzák az endothelium-függő szintézist és a nitrogén-monoxid felszabadulását, amely hozzájárul a vazodilatációhoz, csökkenti a vérlemezke-aggregációt és csökkenti a sejtszaporodást.

Így az AT konkrét blokádja₁-A receptor lehetővé teszi, hogy kifejezett vérnyomáscsökkentő és szervvédő hatást fejtsen ki. Az AT blokádja ellen₁-a receptorokat gátolja az angiotenzin II (és az angiotenzin II receptorokhoz affinitást mutató angiotenzin III) káros hatása a szív-érrendszeren, és feltehetően a védőhatása nyilvánvalóvá válik (az AT stimulálásával).₂-az angiotenzin (1-7) hatását az AT stimulálásával_x-receptorokhoz. Mindezek a hatások hozzájárulnak az angiotenzin II érrendszeri és szívsejtek proliferatív hatásának vazodilatációjához és gyengüléséhez.

AT antagonisták₁-a receptorok behatolhatnak a vér-agy gáton, és gátolhatják a közvetítő folyamatok aktivitását a szimpatikus idegrendszerben. Presinaptikus AT blokkolása₁-a központi idegrendszerben a szimpatikus neuronok receptorai gátolják a norepinefrin felszabadulását és csökkentik az érrendszeri simaizom adrenerg receptorainak stimulációját, ami vazodilatációhoz vezet. Kísérleti tanulmányok azt mutatják, hogy ez az értágító hatás további mechanizmusa jellemzőbb az eprosartánra. A losartán, az irbezartán, a valzartán és mások hatása a szimpatikus idegrendszerre (amely a terápiás dózisokat meghaladó dózisokban jelentkezett) nagyon ellentmondásos.

Minden AT receptor blokkoló₁ fokozatosan hat, a vérnyomáscsökkentő hatás egy-egy adag beadását követő néhány órán belül zökkenőmentesen alakul ki, és 24 óráig tart, rendszeres alkalmazás esetén a terápiás hatás általában 2-4 hét (legfeljebb 6 hét) alatt érhető el.

A gyógyszerek e csoportjának farmakokinetikai jellemzői a betegek számára kényelmesek. Ezek a gyógyszerek az étkezéstől függetlenül is bevehetők. Egyszeri adag elegendő a jó vérnyomáscsökkentő hatás biztosításához a nap folyamán. Ugyanolyan hatékonyak a különböző nemek és korú betegek esetében is, beleértve a 65 év feletti betegeket is.

A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy minden angiotenzin receptor blokkolónak magas antihipertenzív és kifejezett szervvédő hatása van, jó tolerálhatósága van. Ez lehetővé teszi azok más vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt történő alkalmazását kardiovaszkuláris patológiás betegek kezelésére.

Az angiotenzin II receptor blokkolók klinikai alkalmazásának fő indikációja a különböző súlyosságú hipertónia kezelése. Monoterápia lehetséges (enyhe artériás hipertóniával) vagy más vérnyomáscsökkentő szerekkel (mérsékelt és súlyos formákkal) kombinálva.

Jelenleg a WHO / MOG (Nemzetközi Hipertónia Társaság) ajánlásai szerint előnyben részesítik a kombinált terápiát. Az angiotenzin II receptor antagonisták legmegfelelőbbek a tiazid diuretikumokkal való kombinációjuk. Diuretikum hozzáadása kis adagokban (például 12,5 mg hidroklorotiazid) javítja a kezelés hatékonyságát, amit a randomizált multicentrikus vizsgálatok eredményei is megerősítenek. Alkotó készítmények, amelyek tartalmazzák a kombinációs - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Ko Diovan (valzartán + hidroklorotiazid) Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandezartán + hidroklorotiazid) Mikardis Plus (telmizartán + hidroklorotiazid), stb.

Számos multicentrikus vizsgálat (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, stb.) Kimutatta néhány AT-antagonista alkalmazásának hatékonyságát.₁-CHF receptorok. E vizsgálatok eredményei nem egyértelműek, de általában nagy hatékonyságot és jobb toleranciát mutatnak (az ACE-gátlókkal összehasonlítva).

A kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az AT receptor blokkolók₁-az altípusok nemcsak megakadályozzák a kardiovaszkuláris remodeling folyamatát, hanem a bal kamrai hipertrófia (LVH) fordított fejlődését is okozzák. Különösen kimutatták, hogy a losartánnal való hosszabb terápia során a betegek hajlamosak voltak a bal kamra méretének csökkenésére a szisztolában és a diasztolában, ami a szívizom összehúzódásának növekedését eredményezte. Az artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a valsartán és az eprosartán hosszantartó alkalmazását észlelték a LVH regresszió. Néhány AT altípus receptor blokkoló₁ Megállapították a vesefunkció javításának képességét, beleértve a t diabéteszes nefropátia, valamint a központi hemodinamika indikátorai. Eddig ezeknek az ágenseknek a célszervekre gyakorolt ​​hatására vonatkozó klinikai megfigyelések kevések, de ezen a területen végzett kutatás aktívan folytatódik.

Az angiotenzin blokkolók használatának ellenjavallatai₁-receptorok egyéni túlérzékenység, terhesség, szoptatás.

Az állatokon végzett kísérletek során kapott adatok azt mutatják, hogy a RAAS-ra közvetlen hatást gyakorló szerek károsíthatják a magzatot, a magzat és az újszülött halálát. Különösen veszélyes a terhesség II. És III. Trimeszterében a magzatra gyakorolt ​​hatás, mivel a hipotenzió, a koponya hypoplazia, anuria, veseelégtelenség és a magzat halálának lehetséges fejlődése. Az AT-blokkolók szedése során közvetlenül jelzi az ilyen hibák kialakulását₁-a receptorok hiányoznak, azonban e csoport alapjait nem szabad terhesség alatt alkalmazni, és ha a kezelés során a terhességet észlelik, abba kell hagyni őket.

Nincs információ az AT-blokkolók képességéről₁-a receptorok a nők anyatejébe kerülnek. Állatkísérletekben azonban megállapították, hogy behatolnak a szoptató patkányok tejébe (patkányok tejében nemcsak maguknak, hanem aktív metabolitjaiknak is jelentős koncentrációi vannak). Ebben a tekintetben az AT-blokkolók₁-a szoptató nőknél nem alkalmazzák a receptorokat, és ha szükséges, az anya terápiája megszakítja a szoptatást.

A gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban tartózkodnia kell e gyógyszerek használatától, mivel a gyermekeknél történő alkalmazásuk biztonságosságát és hatékonyságát nem határozták meg.

AT antagonisták kezelésére₁ Az angiotenzin receptorok számos korlátozással rendelkeznek. Óvatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik csökkent BCC-vel és / vagy hiponatrémiával (diuretikus kezeléssel, diétával, hasmenéssel, hányással), valamint hemodialízisben szenvedő betegeknél, valamint a tüneti hipotenzió lehetséges kialakulása. A kockázati / haszon arány értékelése szükséges a renovascularis hipertóniában szenvedő betegeknél, akiket a vese arteria kétoldalú szűkület vagy egy vese artériás stenosis okoz, mivel ezekben az esetekben a RAAS túlzott gátlása növeli a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázatát. Óvatosan kell eljárni az aorta vagy mitrális stenosisban, az obstruktív hipertrófiai kardiomiopátiában. A károsodott vesefunkció hátterében a kálium és a szérum kreatinin szintjét kell figyelni. Nem ajánlott primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek számára, mert ebben az esetben a RAAS-t elnyomó gyógyszerek hatástalanok. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a súlyos májbetegségben (pl. Cirrhosisban) szenvedő betegek alkalmazásáról.

Az eddig ismertetett angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazásának mellékhatásai általában rosszul fejeződnek ki, átmeneti jellegűek, és ritkán képezik a terápia megszakításának alapját. A mellékhatások kumulatív előfordulási gyakorisága hasonló a placebóval, amint azt a placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei is megerősítették. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, szédülés, általános gyengeség stb. Az angiotenzin receptor antagonisták nem befolyásolják közvetlenül a bradykinin, a P anyag, más peptidek metabolizmusát, és ezért nem okoznak száraz köhögést, gyakran az ACE inhibitorok kezelésében.

Az e csoportba tartozó gyógyszerek alkalmazása esetén az első dózis hipotenziója nincs hatással, ami az ACE-gátlók szedése során következik be, és a hirtelen törlés nem jár a ricochet hipertónia kialakulásával.

A többcentrikus placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei magas hatékonyságot és az AT-antagonisták jó tolerálhatóságát mutatják.₁-angiotenzin II receptorok. Ugyanakkor, míg használatukat korlátozza az alkalmazás hosszú távú hatásaira vonatkozó adatok hiánya. A WHO / MOG szakértői szerint az artériás hipertónia kezelésére ajánlott az ACE-gátlók intoleranciája esetén, különösen ha ACE-gátlók okozta köhögés előfordulását jelezték.

Jelenleg számos klinikai vizsgálat folyamatban van, köztük és többcentrikus, az angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazásának hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálatára, azoknak a halálozásra, a betegek időtartamára és életminőségére gyakorolt ​​hatására, valamint a magas vérnyomás, a krónikus szívelégtelenség, az atherosclerosis stb.

Angiotenzin II receptor antagonisták. Az oktatás és a receptorok módjai. Fő hatások. Jelzések, ellenjavallatok és mellékhatások. Gyógyszerek listája.

1998-ban a svéd fiziológus, R. Tigerstedt a renin felfedezése óta 100 évvel telt el. Majdnem 50 évvel később, 1934-ben, Goldblatt és társszerzők először mutatták be a hormon kulcsszerepét a renin-függő hipertónia modell vérnyomásszintjének szabályozásában. A Brown-Menendez (1939) és az Page (1940) angiotenzin II szintézise egy újabb lépés volt a renin-angiotenzin-új rendszer fiziológiai szerepének értékelésében. A renin-angiotenzin rendszer első gátlóinak kifejlesztése a 70-es években (teplotida, saralazina, majd kaptopril, enalapril stb.) Először lehetővé tette a rendszer működésének befolyásolását. A következő esemény az olyan vegyületek létrehozása volt, amelyek szelektíven blokkolják az angiotenzin II receptorokat. A szelektív blokád alapvetően új megközelítés a renin-angiotenzin rendszer aktiválásának negatív hatásainak kiküszöbölésére. Ezeknek a gyógyszereknek a létrehozása új perspektívákat nyitott a magas vérnyomás, a szívelégtelenség és a diabéteszes nefropátia kezelésében.

Az angiotenzin II kialakulásának módjai

A klasszikus fogalmaknak megfelelően a renin-angiotenzin rendszer fő effektorhormonja, az angiotenzin II, a szisztémás keringésben képződik biokémiai reakciók kaszkádja eredményeként. 1954-ben L. Skeggs és egy csoport Cleveland-szakemberek megállapították, hogy az angiotenzin a keringő vérben két formában jelenik meg: dekapeptid és oktapeptid formájában, később angiotenzin I és angiotenzin II néven.

Az angiotenzin I a májsejtek által termelt angiotenzinogénből történő hasítása következtében keletkezik. A reakciót renin hatására hajtjuk végre. A jövőben ez az inaktív decaptid ACE-nek van kitéve, és a kémiai átalakulás folyamatában az aktív oktapeptid-angiotenzin II-re változik, amely erős vazokonstriktor-faktor.

Az angiotenzin II mellett a renin-angiotenzin rendszer fiziológiai hatásait számos biológiailag aktív anyag végzi. Ezek közül a legfontosabb az angiotenzin (1-7), amely főként az angiotenzin I-ből, valamint (kisebb mértékben) az angiotenzin II-ből származik. A heptapeptid (1-7) vazodilatáló és antiproliferatív hatású. Az aldoszteron szekréciójánál, angiotenzin II-vel ellentétben, nincs hatása.

Az angiotenzin II proteázok hatására több aktív metabolit képződik - az angiotenzin III vagy az angiotenzin (2-8) és az angiotenzin IV, vagy az angiotenzin (3-8). Az angiotenzin III-hoz kapcsolódó folyamatok, amelyek hozzájárulnak a vérnyomás növekedéséhez, az angiotenzin receptorok stimulálásához és az aldoszteron kialakulásához.

Az elmúlt két évtizedben végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az angiotenzin II nemcsak a szisztémás keringésben alakul ki, hanem különböző szövetekben is, ahol a renin-angiotenzin rendszer valamennyi komponense (angiotenzinogén, renin, ACE, angiotenzin receptorok) megtalálható, és a renin és az angiotenzin II expressziója is kimutatható.. A szövetrendszer jelentősége a szív- és érrendszeri megbetegedések kialakulásának patogenetikus mechanizmusaiban a szervi szinten betöltött szerepének köszönhető.

A kétkomponensű renin-angiotenzin rendszer fogalmának megfelelően a rendszer-összeköttetésnek vezető szerepe van a rövid távú fiziológiai hatásaiban. A renin-angiotenzin rendszer szöveti egysége tartós hatást fejt ki a szervek működésére és szerkezetére. Az angiotenzin stimulációra adott válaszként a vasokonstrikció és az aldoszteron felszabadulása azonnali reakciók, amelyek másodperceken belül, fiziológiai szerepüknek megfelelően alakulnak ki, amely a vérkeringést a vérveszteség, dehidratáció vagy ortostatikus változások után támogatja. Egyéb hatások - a szívizom hipertrófia, a szívelégtelenség - hosszú távon alakul ki. A kardiovaszkuláris rendszer krónikus betegségeinek patogeneziséhez a szöveti szinten lassú válaszok fontosabbak, mint a renin-angiotenzin rendszer szisztémás kapcsolata.

Az angiotenzin II-nek az angiotenzin II-nek való ACE-függő átalakulása mellett alternatív módon alakultak ki. Megállapították, hogy az angiotenzin II felhalmozódása továbbra is fennáll, annak ellenére, hogy az ACE gátló enalapril szinte teljesen blokkolódik. Később azt tapasztaltuk, hogy a renin-angiotenzin rendszer szövetegységének szintjén az angiotenzin II képződése az ACE részvétele nélkül történik. Az angiotenzin I átalakulását angiotenzin II-re más enzimek - tonin, kimáz és katepszin - részvételével végezzük. Ezek a specifikus proteinázok nemcsak az angiotenzin II-t angiotenzin II-re konvertálhatják, hanem az angiotenzin II-t közvetlenül az angiotenzinogénből is renin-behatolás nélkül hasítják. A szervekben és a szövetekben a vezető helyet az ACE-től független angiotenzin II képződés útján végezzük. Tehát az emberi szívizomban körülbelül 80% -a alakul ki az ACE részvétele nélkül.

A vesékben az angiotenzin II tartalma kétszer akkora, mint az angiotenzin I szubsztrát tartalma, ami az angiotenzin II alternatív képződésének előfordulását jelzi közvetlenül a szerv szövetében.

Angiotenzin II receptorok

Az angiotenzin II fő hatásai specifikus sejtreceptorokkal való kölcsönhatásán alapulnak. Jelenleg az angiotenzin receptorok több típusát és altípusát azonosították: AT1, AT2, AT3 és AT4. Csak az AT1, - és AT2 receptorok találhatók az emberekben. Az első típusú receptorok két altípusra oszthatók: AT1A és AT1B. Korábban úgy vélték, hogy az AT1A- és AT2B-altípusok csak állatokban léteznek, de jelenleg emberekben azonosítottak. Ezen izoformák funkciói nem teljesen tiszták. Az AT1A receptorok a simaizomsejtekben, a szívben, a tüdőben, a petefészekben és a hypothalamusban dominálnak. Az AT1A receptorok uralkodása az érrendszeri simaizomban azt jelzi, hogy ezek szerepet játszanak az érszűkítő folyamatokban. Mivel az AT1B receptorok a mellékvesékben, a méhben, az agyalapi mirigy elülső lebenyében elterjedtek, feltételezhető, hogy részt vesznek a hormonális szabályozás folyamatában. Az AT1C jelenléte rágcsáló receptor altípus, de pontos helyüket nem állapították meg.

Ismeretes, hogy az angiotenzin II minden kardiovaszkuláris és extracardiacis hatását elsősorban az AT1 receptorokon keresztül közvetítik.

A szív, a máj, az agy, a vesék, a mellékvese, a méh, az endoteliális és a simaizomsejtek, a fibroblasztok, a makrofágok, a perifériás szimpatikus idegek, a szívvezetési rendszerben találhatóak.

Az AT2 receptorokról lényegesen kisebb az ismert, mint az AT1 típusú receptoroknál. Az AT2-receptort először 1993-ban klónozták, lokalizációja az X-kromoszómánál történt. A felnőtt szervezetben az AT2 receptorok magas koncentrációban vannak jelen a mellékvesékben, a méhben és a petefészkekben, és ezek megtalálhatók az ér-endotheliumban, a szívben és az agy különböző területein is. Az AT2 receptorok sokkal szélesebbek az embrionális szövetekben, mint a felnőtteknél, és ők dominálnak benne. Röviddel a születés után az AT2 receptor "kikapcsolt", és bizonyos kóros állapotokban, például miokardiális ischaemiában, szívelégtelenségben és érrendszeri károsodásban aktiválódik. Az a tény, hogy az AT2 receptorok a magzati szövetekben a legszélesebb körben vannak jelen, és koncentrációjuk a születés utáni első hetekben jelentősen csökken, jelzi, hogy ezek szerepet játszanak a sejtek növekedésével, differenciálódásával és fejlődésével kapcsolatos folyamatokban.

Az AT2 receptorok úgy vélik, hogy közvetítik az apoptózis által programozott sejthalált, ami a differenciálódás és fejlődés folyamatainak természetes következménye. Emiatt az AT2 receptorok stimulálása antiproliferatív hatású.

Az AT2 receptorokat az AT1 receptorok fiziológiai ellenállásának tekintik. Nyilvánvaló, hogy az AT1 receptorok vagy más növekedési faktorok által közvetített túlzott növekedést szabályozzák, és az AT1 receptorok stimulációjának vasoconstrictor hatását is egyensúlyba hozzák.

Úgy gondoljuk, hogy az AT2 receptorok stimulálása során a vazodilatáció fő mechanizmusa a nitrogén-monoxid (NO), a vaszkuláris endothelium képződése.

Az angiotenzin II hatása

A szív

Az angiotenzin II hatása a szívre mind közvetlenül, mind közvetetten történik - az aldoszteron szimpatikus aktivitásának és koncentrációjának a vérben történő növekedésével, a vasokonstrikció következtében bekövetkező utólagos terhelés növekedésével. Az angiotenzin II közvetlen hatása a szívre az inotróp hatásban, valamint a szívizomsejtek és a fibroblasztok növekedésének fokozásában rejlik, ami hozzájárul a szívizom hipertrófiájához.

Az angiotenzin II részt vesz a szívelégtelenség progressziójában, ami olyan mellékhatásokat okoz, mint a szívizom előtti és utáni terhelésének növekedése a veno-szűkület és az arteriolák szűkítése következtében, amit a vénás vér visszatér a szívbe és a szisztémás érrendszeri ellenállás növekedése; az aldoszteron-függő folyadékretenció a szervezetben, ami a keringő vér mennyiségének növekedéséhez vezet; a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása és a proliferáció és a fibroelasztózis folyamatainak stimulálása a szívizomban.

hajók

Az AT-val, érrendszeri receptorokkal kölcsönhatásba lépve az angiotenzin II vazokonstrikciós hatást fejt ki, ami a vérnyomás növekedéséhez vezet.

A simaizomsejtek hipertrófiája és hiperplázia, a kollagén hiperprodukciója az érfalon, az endotelin szintézis stimulálása, valamint a NO által okozott vascularis relaxáció inaktiválása szintén hozzájárul az OPSS növekedéséhez.

Az angiotenzin II vazokonstriktor hatása különbözik az érfal különböző részein. Az antitestekre, a receptorokra gyakorolt ​​hatása miatt a leginkább kifejezett vasokonstrikció a hashártya, a vesék és a bőr tartályaiban figyelhető meg. Kevésbé jelentős vasoconstrictor hatás jelentkezik az agy, a tüdő, a szív és a csontváz izomzatában.

vese

Az angiotenzin II vese hatása jelentős szerepet játszik a vérnyomásszint szabályozásában. A vese AT1-receptorának aktiválása hozzájárul a nátrium visszatartásához és ennek következtében a szervezetben lévő folyadékhoz. Ezt az eljárást az aldoszteron szintézisének és az angiotenzin II közvetlen hatásának növelésével hajtják végre a nefron lejtős tubulusának proximális részén.

A vesebetegek, különösen az efferens arteriolák rendkívül érzékenyek az angiotenzin II-re. Az afferens veseerek rezisztenciájának növelésével az angiotenzin II csökkenti a vese plazmaáramlását, és csökkenti a glomeruláris szűrési sebességet, és az efferens arteriolák szűkülése hozzájárul a glomeruláris nyomás növekedéséhez és a proteinuria megjelenéséhez.

Az angiotenzin II helyi kialakulása döntő mértékben befolyásolja a vesefunkció szabályozását. Közvetlenül befolyásolja a vese-tubulusokat, növelve a Na + reabszorpcióját, hozzájárul a mesangiális sejtek csökkentéséhez, ami csökkenti a glomerulusok teljes felületét.

Idegrendszer

Az angiotenzin II hatása a központi idegrendszerre központi és perifériás reakciók révén jelentkezik. Az angiotenzin hatása a központi szerkezetekre a vérnyomás növekedését okozza, serkenti a vazopresszin és az adrenokortikotrop hormon felszabadulását. Az angiotenzin receptorok aktiválása a perifériás idegrendszerben fokozott szimpatikus neurotranszmisszióhoz és a norepinefrin újrafelvételének gátlásához vezet az idegvégződésekben.

Az angiotenzin II egyéb alapvető hatásai az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának stimulálása a mellékvesék glomeruláris zónájában, részvétel a gyulladás, atherogenezis és regeneráció folyamatában. Mindezek a reakciók fontos szerepet játszanak a szív- és érrendszeri betegségek patogenezisében.

Angiotenzin II receptor blokkoló szerek

A renin-angiotenzin-rendszer blokkolásának a receptor szintjén való megpróbáltatását hosszú ideig végezték. 1972-ben szintetizáltak egy angiotenzin II szaralazin peptid antagonistát, de a rövid felezési idő, a részleges agonista aktivitás és az intravénás adagolás szükségessége miatt nem talált terápiás alkalmazást. Az első nem-peptid angiotenzin receptor blokkoló létrehozásának alapja a japán tudósok tanulmányozása, akik 1982-ben adatokat kaptak az imidazol-származékok AT1 receptorok blokkolására való képességéről. 1988-ban R. Timmermans által vezetett kutatók egy csoportja angiotenzin II losartán nem peptid antagonistáját szintetizálta, amely az új vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új csoportjának prototípusa lett. 1994 óta használják a klinikán

Később számos AT1-receptor blokkolót szintetizáltak, de jelenleg csak néhány gyógyszer talált klinikai alkalmazást. Ezek különböznek a biológiai hozzáférhetőség, a felszívódás szintje, a szövetek eloszlása, az eliminációs sebesség, az aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya tekintetében.

Az AT1 receptor blokkolók fő hatásai

Az angiotenzin II antagonisták hatása az utóbbiak specifikus receptoraihoz való kötődésüknek köszönhető. Ezek a gyógyszerek a renin-angiotenzin-rendszer teljesebb blokkolását biztosítják az ACE-gátlókkal összehasonlítva, mivel nagyfokú specifitással rendelkeznek és megakadályozzák az angiotenzin II hatását a szöveti szinten. Az AT1-receptor blokkolók előnye az ACE-gátlókkal szemben az is, hogy a kininek szintje nem növekszik. Ez megakadályozza a bradykinin felhalmozódása által okozott olyan nemkívánatos mellékreakciókat, mint a köhögés és az angioödéma.

Az AT1 receptor antagonisták blokkolása az angiotenzin II fő fiziológiai hatásainak elnyomásához vezet:

• érszűkület
• aldoszteron szintézis
• katekolaminok felszabadulása a mellékvesékből és a preszinaptikus membránokból
• vazopresszin szekréciók
• lassítja a hipertrófia és a proliferáció folyamatát az érfalban és a szívizomban

Hemodinamikai hatások

Az AT1 receptor blokkolók fő hemodinamikai hatása a vazodilatáció, és ezáltal a vérnyomás csökkenése.

A gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásossága a renin-angiotenzin rendszer kezdeti aktivitásától függ: magas renin aktivitású betegeknél erőteljesebben hatnak.

Azok az mechanizmusok, amelyek révén az angiotenzin II antagonisták csökkentik az érellenállást, a következők:

• az angiotenzin II által okozott érfalfal vasokonstrikciójának és hipertrófiájának elnyomása
• a Na + reabszorpció csökkentése az angiotenzin II közvetlen hatása miatt a vesemembránokra és az aldoszteron felszabadulásának csökkenése miatt
• az angiotenzin II okozta szimpatikus stimuláció megszüntetése
• a baroreceptor-reflexek szabályozása a renin-angiotenzin rendszer szerkezeteinek gátlásával az agyszövetben t
• az angiotenzin tartalmának növekedése, amely stimulálja a vazodilatátor prosztaglandinok szintézisét
• a vazopresszin felszabadulás csökkenése
• a vaszkuláris endotheliumra ható moduláló hatás
• az AT2 receptorok és a bradikinin receptorok aktiválódása következtében az endotélium által előállított nitrogén-oxid képződésének fokozása a keringő angiotenzin II fokozott szintjének köszönhetően.

Minden AT1-receptor blokkolónak tartós antihipertenzív hatása van, amely 24 órán át tart, 2-4 hetes terápia után nyilvánul meg, és a 6-8. A legtöbb gyógyszer dózisfüggő vérnyomáscsökkenést mutat. Nem sértik a normális napi ritmusát. A rendelkezésre álló klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy az angiotenzin receptor blokkolók (2 éves vagy annál hosszabb) hosszú távú alkalmazása nem fejti ki hatásukat. A kezelés megszakítása nem vezet a vérnyomás emelkedéséhez. Az AT1-receptor blokkolók nem csökkentik a vérnyomás szintjét, ha a normál határokon belül van.

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek más osztályaival összehasonlítva meg kell jegyezni, hogy az AT1 receptor blokkolók, hasonló antihipertenzív hatással rendelkeznek, kevesebb mellékhatást okoznak, és a betegek jobban tolerálják őket.

Akció a szívizomra

Az AT1 receptor blokkolók alkalmazásában a vérnyomás csökkenése nem jár a szívfrekvencia növekedésével. Ennek oka lehet a perifériás szimpatikus aktivitás csökkenése és a gyógyszerek központi hatása, ami a renin-angiotenzin rendszer szövetegységének az agyi struktúrák szintjén történő aktivitásának gátlása miatt következik be.

Különösen fontos a rendszer működésének blokkolása közvetlenül a szívizomban és az érfalban, ami hozzájárul a szívizom hipertrófiájának és az érfalnak a regressziójához. Az AT1 receptor blokkolók nemcsak gátolják a növekedési faktorokat, amelyeket az AT1 receptorok aktiválása közvetít, hanem az AT2 receptorokat is befolyásolja. Az AT1 receptorok elnyomása fokozza az AT2 receptorok stimulációját az angiotenzin II tartalmának növekedése miatt a vérplazmában. Az AT2 receptorok stimulálása lassítja az érrendszeri simaizomok és az endoteliális sejtek növekedési folyamatait és hiperpláziáját, és gátolja a kollagén szintézist fibroblasztokkal.

Az AT1-receptor blokkolók hatása a szívizom hipertrófiájára és átalakulására a terápiás értékkel rendelkezik az ischaemiás és hypertoniás kardiomiopátia, valamint a cardiosclerosis kezelésében az IHD-ben szenvedő betegeknél. A kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek növelik a koszorúér-tartalékot. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a koszorúér-véráramlás ingadozásai a koszorúér-erek tónusától, a diasztolés perfúziós nyomástól, az angiotenzin II antagonisták által modulált LV-faktorok végső diasztolés nyomásától függenek. Az AT1 receptor blokkolók semlegesítik az angiotenzin II atherogenezisben való részvételét, csökkentve a szív érelmeszesedését.

Akció a veséken

A vesék a magas vérnyomás célszerve, amelyeknek az AT1 receptorok blokkolói jelentős hatással vannak. Az AT1 receptorok blokkolása a vesében hozzájárul az efferens arteriolák tónusának csökkenéséhez és a vese plazma áramlásának növekedéséhez. Ugyanakkor a glomeruláris szűrési sebesség nem változik vagy növekszik.

AT1 receptor blokkolók, amelyek hozzájárulnak az efferens vese arteriolák dilatációjához és az intracelluláris nyomás csökkentéséhez, valamint az angiotenzin II vesefunkcióinak elnyomásához (megnövekedett nátrium-reabszorpció, csökkent mesangiális sejtfunkció, glomeruláris szklerózis aktiválása), a veseelégtelenség megelőzését. Az efferens arteriolák tónusának szelektív csökkenése és következésképpen az intraglomeruláris nyomás csökkenése miatt a gyógyszerek csökkentik a proteinuria hipertóniás és diabéteszes nefropátia esetén.

Emlékeztetni kell azonban arra, hogy az egyoldalú vese artériás stenosisban szenvedő betegeknél az AT1 receptor blokkolók fokozhatják a plazma kreatininszintjét és az akut veseelégtelenséget.

Az AT, -receptorok blokkolása mérsékelt natriuretikus hatású, ha a proximális tubulusban a nátrium-reabszorpciót közvetlenül elnyomja, valamint az aldoszteron szintézisét és felszabadulását gátolja. Az aldoszteron által közvetített nátrium-reabszorpció csökkenése a disztális tubulusban hozzájárul valamilyen diuretikus hatáshoz.

Az AT1 receptor blokkolók közül az egyetlen gyógyszer a Losartan dózisfüggő uricururikus hatású. Ez a hatás nem függ a renin-angiotenzin rendszer aktivitásától és az asztali só használatától. A mechanizmus még mindig nem teljesen világos.

Idegrendszer

AT, a receptor blokkolók lassítják a neurotranszmissziót, gátolva a perifériás szimpatikus aktivitást a preszinaptikus adrenerg receptorok blokkolásával. A gyógyszerek kísérleti intracerebrális beadásával a központi szimpatikus válaszokat a paraventricularis magok szintjén elnyomják. A központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatás következtében csökken a vazopresszin felszabadulása, csökken a szomjúság érzése.

Az AT1 receptor blokkolók és mellékhatások alkalmazására vonatkozó indikációk

Jelenleg az AT1 receptor blokkolók alkalmazásának egyetlen indikációja a magas vérnyomás. A klinikai vizsgálatok során az LVH-ban szenvedő betegeknél, krónikus szívelégtelenségben, diabéteszes nefropátiaban való alkalmazásuk megvalósíthatóságát tisztázzák.

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztályának megkülönböztető jellemzője a placebóval összehasonlítható jó tolerancia. Használatuk során a mellékhatásokat sokkal ritkábban figyelték meg, mint az ACE-gátlók alkalmazásakor. Az utóbbitól eltérően az angiotenzin II antagonisták alkalmazása nem jár együtt a bradykinin felhalmozódásával és az általa okozott köhögés megjelenésével. Az angioödéma sokkal kevésbé gyakori.

Az ACE-gátlókhoz hasonlóan ezek a szerek a vérnyomás viszonylag gyors csökkenését okozhatják a magas vérnyomás renin-függő formáiban. A vesék artériáinak kétoldalú szűkülése esetén a veseműködés romlása lehetséges. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll annak a kockázata, hogy a kezelés során az aldoszteron felszabadulása gátolja a hiperkalémiát.

Az AT1 receptor blokkolók alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt a magzati fejlődési rendellenességek és a halál miatt.

A fent említett nemkívánatos hatások ellenére az AT1 receptor blokkolók a vérnyomáscsökkentő szerek leginkább tolerált csoportja, a legkisebb előfordulási gyakorisággal.

Az AT1 receptor antagonisták jól kombinálódnak a vérnyomáscsökkentő szerek szinte minden csoportjával. Különösen hatásos a diuretikumokkal való kombináció.

losartan

Ez az első nem peptid AT1 receptor blokkoló, amely a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ezen osztályának prototípusa lett. A benzil-imidazol származéka, nincs AT1-receptor agonista aktivitása, amely 30 000-szer aktívabb, mint az AT2-receptorok. A lozartán eliminációs felezési ideje rövid - 1,5–2,5 óra, a máj első áthaladása során a lozartán metabolizálódik az ERH3174 aktív metabolitjává, amely 15–30-szor aktívabb, mint a loszartán, és hosszabb felezési ideje 6–9 óra. A lozartán biológiai hatása ennek a metabolitnak köszönhető. A lozartánhoz hasonlóan az AT1 receptorok magas szelektivitása és az agonista aktivitás hiánya is jellemzi.

Az orális adagolás esetén a lozartán biológiai hozzáférhetősége csak 33%. Kiválasztása az epével (65%) és a vizelettel (35%) történik. A veseműködés károsodása kevéssé befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját, míg a májműködési zavar esetén mindkét hatóanyag clearance-e csökken, és a vérben való koncentrációjuk nő.

Egyes szerzők úgy vélik, hogy a napi 50 mg-nál nagyobb dózis növelése nem ad további vérnyomáscsökkentő hatást, míg mások a vérnyomás szignifikáns csökkenését figyelték meg, 100 mg / nap dózis növelésével. Az adag további növelése nem növeli a gyógyszer hatékonyságát.

A losartán krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nagy reményeket vontak. Az alap az ELITE-tanulmány (1997) adatai, amelyekben a losartán (50 mg / nap) 48 héten keresztül történő kezelése 46% -kal csökkentette a halál kockázatát a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, a napi 50 mg-os 50 mg-os kaptoprilhoz képest. Mivel ezt a vizsgálatot egy viszonylag kis (722) betegcsoportban végeztük, az ELITE II (1992) nagyobb vizsgálatot végeztünk 3152 beteg bevonásával. A cél a lozartán krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek prognózisára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata volt. A vizsgálat eredményei azonban nem erősítették meg az optimista prognózist - a kaptopril és a losartán kezelés során a betegek halálozása szinte azonos volt.

irbezartán

Az irbezartán egy nagyon specifikus AT1 receptor blokkoló. A kémiai szerkezet szerint az imidazol-származékokra vonatkozik. Nagy affinitása van az AT1 receptorokhoz, 10-szer szelektívebb, mint a losartán.

Az irbezartán 150-300 mg / nap dózisban és 50-100 mg / nap dózisban alkalmazott lozartán vérnyomáscsökkentő hatásának összehasonlításakor meg kell jegyezni, hogy az adagolás után 24 órával az irbezartán szignifikánsan csökkentette a DBP-t, mint a lozartán. 4 hetes terápia után növelje az adagot, hogy elérje a DBP célszintjét (

• legfontosabb
• kezelés

Az angiotenzin receptor antagonisták hatásmechanizmusa és jellemzői 2

• Hogyan működnek ezek a gyógyszerek?
• A gyógyszerek főbb típusai és jellemzői
• További terápiás hatások a testre
• Nemkívánatos hatások

Az angiotenzin 2 receptor antagonisták a magas vérnyomás elleni küzdelemre kifejlesztett farmakológiai szerek egy csoportja.

Használatuk lehetővé teszi a szív és a véredények patológiájával küzdő betegek általános állapotának jelentős javítását, és észrevehető klinikai eredmények elérését.

Hogyan működnek ezek a gyógyszerek?

Az emberi testben különböző biokémiai reakciók lépnek fel, amelyekben a hormonok kulcsszerepet játszanak. Ezek olyan kémiai vegyületek, amelyek segítségével az agy a szükséges utasításokat adja a belső szervekhez.

Válaszul a környezeti tényezők hatására vagy a szervezeten belüli változásokra a mellékvesék kiválasztják az adrenalin nagy mennyiségét. Ez a hormon a vese jeleként szolgál, amelyek kezdik aktívan előállítani egy másik kémiai vegyületet, az angiotenzin 1-et (AT1). Ez a hormon, amely a véráramba kerül, aktiválja a szükséges receptorokat és elindítja az angiotenzin 2-re (AT2) történő átalakulását. És már az angiotenzin 2 a vérerek csökkentésére, a vérnyomás növelésére és az aldoszteron előállítására szolgál a mellékvesékben - a végső reakciótermék, amely felelős a magas vérnyomás fenntartásáért, a keringő vér mennyiségének növeléséért és az ödéma (azaz folyadékretenció) kialakulásáról a lágy szövetekben. Amikor a reakciólánc teljes, a vérnyomás csökkentése sokkal nehezebbé válik.

Az angiotenzin 2 receptor antagonisták nem teszik lehetővé a kémiai átalakulások meghatározott ciklusának befejezését.

Az AT2 szintre érzékeny idegsejtek nagy számban találhatók a vérerek belső falán, a mellékvesekéreg szövetében és a reproduktív szervekben. Kisebb mennyiségben a szívizomban, a vesében és az agyban vannak jelen. Ezeknek a receptoroknak az aktiválása akkor következik be, amikor az AT2 megérinti őket.

Az angiotenzin II receptor antagonisták gátolják a gerjesztési folyamatokat, amelyek a hormonszint növekedésével járnak. A jelet, hogy ezeknek az idegsejteknek át kell adniuk az aldoszteron képződéséért felelős sejteknek, levágják, és a reakciólánc hiányos.

Ebben az esetben a gyógyszer blokkolja azokat az idegsejteket is, amelyek felelősek az AT2 szintjének növekedéséért felelős reakció kifejlesztéséért, különösen a véredények lumenének szűkítésére és a vérnyomás emelkedésére. Angiotenzin receptor blokkolóként ezek a gyógyszerek csökkenthetik a magas vérnyomást.

Ennek a gyógyszercsoportnak a hatékonysága nem kétséges azokban az esetekben, amikor az angiotenzin 2 aktiválódása a belső szervek szövetében a veseműködő vesefunkció mellett történik. A magas vérnyomás elleni küzdelemben az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok ebben az esetben nem teszik lehetővé a kívánt eredmény elérését, így az angiotenzin receptor blokkolók megmentésre kerülnek. Ezen túlmenően az AT2 receptor blokkolók enyhébb hatást fejtenek ki, mint az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok, a vese véráramlásra gyakorolt ​​hatása.

A gyógyszerek főbb típusai és jellemzői

Az angiotenzin receptorok (ARB-k) blokkolójaként leggyakrabban tetrazol-származékokat, aromás ciklikus szerves kémiai vegyületet használnak. Különböző típusú gyógyszerek előállításához különböző anyagokhoz, például difenilhez kapcsolódik.

A reakció eredményeként olyan angiotenzin II receptor antagonisták ismert képviselői, mint a losartán és a kandesartán. Ezek a gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki a lenyelés után 6 órával. Fokozatosan csökken a vérnyomáscsökkentő hatása.

Ezeknek a gyógyszereknek a hasítási termékeinek nagy része kiválasztódik a szervezetből a gyomor-bélrendszeren keresztül, és csak egyharmada a vizeletrendszer szervein keresztül.

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereknek kedvező hatása van a nem meghatározott eredetű szívelégtelenség kialakulására és a veseelégtelenség kialakulásának nagy kockázatára, beleértve a cukorbetegeket is.

A tetrazol más szerves vegyületekkel való kötésével a telmizartánt kapjuk. Ez a gyógyszer magas biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik az első gyógyszercsoporthoz képest, könnyen kötődik a vérfehérjékhez, ezért lehetővé teszi a vérnyomás csökkentését rövid idő alatt - kb. 3 órával az alkalmazás után. Ugyanakkor a hatás egy napig tart, és néhány hét múlva a gyógyszer rendszeres bevitelének kezdete után tartós vérnyomás-stabilizáció figyelhető meg.

Más csoportok legjelentősebb képviselői az eprosartan és a valsartan.

Az Eprosartan szájon át történő adagolása rosszul oszlik el a szervezetben, ezért üres gyomorban kell bevenni. Ráadásul a vérnyomáscsökkentő hatása egy napig tart (akár egyszeri használat esetén is).

2-3 hétig tartó szisztematikus alkalmazás után a vérnyomás teljesen stabilizálódott. Ennek a gyógyszernek az a hátránya, hogy a vérben az angiotenzin 2 rendkívül magas szintje jelentősen csökkenti a hatékonyságát, súlyos esetekben az antihipertenzív hatás nem.

A valsartánt nemcsak a magas vérnyomás szindrómára, hanem olyan betegségek kezelésére is használják, mint a pangásos szívelégtelenség és az akut miokardiális infarktus (beleértve a bal kamra meghibásodását).

A gyógyszer bevétele után a nyomás 2 óra elteltével csökken, a hatás egy napig tart, és a beteg testének két hétig tartó folyamatos bevitele után a hatóanyag mennyisége felhalmozódik, amely elegendő a vérnyomás teljes stabilizálásához.

További terápiás hatások a testre

Az angiotenzin receptorok antagonistáival való állandó terápia lehetővé teszi a beteg általános állapotának és különösen a keringési rendszerének észrevehető javulását.

Az angiotenzin II receptor blokkolók megvédik a véredények (endothelium) és a szívizomsejtek belső bélését a pusztulástól, amelyet gyakran a vérnyomásszint gyakori ingadozása befolyásol. Az angiotenzin 2 hatásának megakadályozásával ezek a gyógyszerek segítik az ereket, hogy megőrizzék a lumen természetes, optimális átmérőjét, ezáltal megakadályozzák a sima izmok túlzott terhelését. A bal kamra izomzatában fokozatosan fordul elő egy kompenzáló növekedés, és hiányában olyan körülmények jönnek létre, amelyek megakadályozzák ezt a növekedést.

Rendszeres belépéssel a szívizom funkcionális elégtelenségének alakulása lelassul (a teljes szuszpenzióig). A szövetekben nincs felesleges folyadék felhalmozódása. Az optimális elektrolit-egyensúly fennmarad.

A szöveti sejtek védve vannak az aldoszteron káros hatásaitól, amelyek befolyásolják genetikai készüléküket. Az angiotenzin 2 receptor blokkolók ilyen tulajdonsága különösen fontos a vese szövetének megőrzése és a veseelégtelenség kialakulásának megelőzése szempontjából. A vese vérkeringése normalizálódik, és a vizelet fehérjevesztesége csökken (vagy megakadályozható).

A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a betegek rendszeres ARB alkalmazásának hátterében a fizikai terheléssel szembeni rezisztencia jelentősen megnövekedett, és az általános motoros aktivitás szintje nőtt.

Nemkívánatos hatások

A többi gyógyszerhez hasonlóan az ARB-k nemkívánatos hatást gyakorolhatnak a beteg testére.

A leggyakoribb mellékhatások a következők:

• fejfájás, szédülés, álmatlanság;
• dyspeptikus jelenségek;
• köhögés és légszomj;
• perifériás vér rendellenességek;
• izomfájdalmak;
• allergiás reakciók.

A gyógyszer kezdeti felhasználásához szükséges a beteg állapotának monitorozása.